药物利尿药及合成降血糖药物

第 十 章利尿药及合成降血糖药物 Diuretics and Synthetic Hypoglycemic Drugs,1. 口服降血糖药 Hypoglycemic Drugs,糖尿病( Diabertes)碳水化合物、脂肪及蛋白质代谢异常，而以慢性高血糖为主要表现的一组临床综合症由于不同病因引起胰岛素分泌不足胰岛素作用减低胰岛素抵抗,糖尿病分类,原发性糖尿病即型糖尿病胰岛素依赖型糖尿病（IDDM）型糖尿病非胰岛素依赖型糖尿病（NIDDM）90%糖尿病病人为非胰岛素依赖型糖尿病人,非胰岛素依赖型糖尿病（NIDDM）,病因与发病机制（P348）胰岛素分泌不足胰岛素释放延迟胰岛素外周组织作用损害肝糖产生增加,口服降血糖药作用机制,改变营养物质在胃肠道的吸收增加胰岛素分泌量和速度抑制肝糖产生增加胰岛素敏感性增加非胰岛素介导的糖代谢,口服降血糖药按作用机制分类,促胰岛素分泌剂：磺酰脲类增加外周葡萄糖利用的药物：双胍类胰岛素分泌模式调节剂：苯丙氨酸胰岛素增敏剂：噻唑烷二酮减少肠道吸收葡萄糖的药物：-葡萄糖苷酶抑制剂改善糖尿病并发症的药物,一、磺酰脲类降糖药:,甲苯磺丁脲(Tolbutamide),化学名：4-甲基-N-(丁氨基)羰基苯磺酰胺N-(Butylamino)carbony-4-methylbenzenesulfonamide,结构特征,甲苯,丁基,磺酰基,脲,合成:,发展,1942年磺胺抗菌药治疗伤寒时病人出现低血糖反应,1955年降糖药使用有骨髓抑制和肝毒性而停用,氨磺丁脲,磺胺异丁基噻二唑,氯磺丙脲由于氯原子不易代谢，一次/ 日,甲苯磺丁脲,副作用小而较安全的第一代口服磺酰脲类降糖药,甲基易氧化，短效,第二代口服磺酰脲类降糖药,70年代,格列齐特： (Gliclazide)对位有脂环或含氮脂环吸收快，作用强,副作用更少，因而用量较小的磺酰脲类降糖药,格列本脲Glibenclamide,第二代口服磺酰脲类降糖药第一个代表药，于1969年在欧洲首次上市又名：优降糖,作用特点,同剂量与甲苯磺丁脲降糖作用相比为其200倍吸收快，血浆蛋白结合率高，毒性小属强效降糖药，用于中、重型糖尿病其代谢产物仍有活性，肾功能不全及老年患者慎用排泄慢导致低血糖,第三代口服磺酰脲类降糖药,格列美脲80年代德国研制生产，用量更小，更安全特别适用于其他磺酰脲失效的病人,甲苯磺丁脲理化性质,1、本品为白色结晶或结晶性粉未；无臭，无味易溶于丙酮或氯仿，溶于乙醇，几乎不溶于水,2、酸性,含磺酰脲具有酸性，可溶于氢氧化钠溶液（酸碱滴定法进行含量测定）,3、稳定性,含脲不稳定，在酸性溶液中受热易水解（鉴定）,甲苯磺酰胺沉淀用水重结晶后，测定熔点,产生正丁胺的臭味,4.含量测定,酸碱滴定法进行含量测定,体内代谢,口服迅速由胃肠道吸收30分钟即可在血中检出，23小时达血浆浓度峰值，持效612小时，属短效磺酰脲类降糖药在体循环中与血浆蛋白结合，在肝脏降解氧化为羧基或羟基衍生物而失活，由肾脏排出,作用机制,主要是刺激胰岛素分泌，减少肝脏对胰岛素的消除还能改善外周组织胰岛素敏感性，增加胰岛素受体数量和增加胰岛素与其受体的结合增加肌肉细胞内葡萄糖的运转和糖原合成酶的活性，减少肝糖产生,临床用途,降糖作用较弱但安全有效用于治疗轻中度型糖尿病，尤其是老年糖尿病人注射剂用于诊断胰岛素瘤,二、双胍类降糖药,盐酸二甲双胍 (Metformin Hydrochloride),1,1-二甲基双胍盐酸盐,结构特点：双胍母核连接二个甲基侧链而构成具有高于一般脂肪胺强碱性,发展,1918年发现胍可降低动物体内血糖水平，毒性较大不能作为药用20年代，两个胍衍生物Synthalin A和Synthalin B，毒性稍弱曾被用于糖尿病的治疗，无优于胰岛素，长期会引起肝肾损害，30年代初期停用,n=10 Synthalin An=12 Synthalin B,50年代发现苯乙双胍的降糖作用，双胍类口服降糖药得以发展陆续上市Metformin和丁福明（Buformin）,Phenformin可引起乳酸增高，发生如酸性酸中毒，较少使用目前此类中广泛使用的是毒性较轻的Metformin所有胍类化学结构均由一个双胍母核连接不同侧链构成,作用机制,增加葡萄糖无氧酵解和利用增加骨骼肌和脂肪组织的葡萄糖氧化和代谢减少肠道对葡萄糖的吸收有利于降低餐后血糖；同时能抑制肝糖的产生和输出有利于控制空腹血糖。并能改善外周组织胰岛素与其受体的结合和结合后作用,临床用途,抗高血糖药还有降低血脂、血压、控制体重的作用肥胖伴胰岛素抵抗的型糖尿病人的首选药,三、-葡萄糖苷酶抑制剂,食物中的碳水化合物和多糖须经消化，转