B型糖尿病发病机制和治疗

,2型糖尿病发病机制和治疗,B-2,2型糖尿病发病机制和治疗,2型糖尿病的发病机制 细胞功能衰退和胰岛素抵抗细胞功能衰退是2型糖尿病发生和进展的主驱动力 2型糖尿病的治疗原则 教育、饮食、运动、药物、监测 早期、长期、综合、系统、个体化,2型糖尿病致病因素 哪些人容易患2型糖尿病？,缺乏运动,年龄：中老年,遗传易感性,肥胖者,分娩过重婴儿（4公斤或以上）的母亲,正常糖代谢,血糖的来龙去脉,血糖的来源碳水化合物的消化、吸收（血糖的主要来源）肝糖原的分解（空腹血糖的直接来源）血糖的去路氧化分解功能（血糖的主要去路）合成糖原（糖的存储形式）转化为脂肪和非必需氨基酸血糖过高从尿液排出,血糖的调节,正常情况下，血糖在一狭窄的范围内波动,血糖的调节,正常情况下，血糖在一狭窄的范围内波动,Polonsky, et al. N Engl J Med. 1988;318:1231-1239.,血糖的调节,激素降糖激素胰岛素升糖激素胰高血糖素肾上腺糖皮质激素肾上腺髓质激素：肾上腺素、去甲肾上腺素生长激素甲状腺素器官肝脏、神经系统、内分泌系统,正常情况下，血糖在一狭窄的范围内波动,2型糖尿病根本病因：胰岛素抵抗和-细胞功能不全,De Fronzo J. Diabetes 1998; 37:667687.,胰岛素的结构,胰岛素的生物合成,胰岛素结构基因,MRNA,前胰岛素原(109个氨基酸),翻译,胰岛素原(86个氨基酸),内质网,折叠,锌-胰岛素原六聚体,锌-胰岛素六聚体,胰蛋白酶、羧肽酶,高尔基体,酶,C肽(31个氨基酸),胰岛素原的降糖活性远低于胰岛素，但是实际测定总很难区分开。2型糖尿病胰岛素原的水平过高而真正有降糖作用的胰岛素并不充足。,高尔基体,胰岛素的分泌,胰岛素的代谢作用,朱禧星. 现代糖尿病学 第一版 35.,胰岛素的非代谢作用,Dandona P, et al. Circulation, 2005, 111:1448-1454,胰岛素的分泌曲线,胰岛素浓度（U/mL),15,30,45,60,90,120,150,180,50,100,150,200,250,非糖尿病肥胖者,2型糖尿病,正常人,1型糖尿病,0,时间（小时）,朱禧星. 现代糖尿病学 第一版 35.,2型糖尿病致病机制 胰岛素分泌缺陷,胰岛素(分泌)缺陷对血糖变化不能作出灵敏分泌反应第一时相反应减弱、消失第二时相分泌延缓第一阶段：相对不足。分泌量可为正常或高于正常，但对高血糖而言仍为不足第二阶段：绝对不足，分泌量低于正常由部分代偿转为失代偿状态,1997 Backwell Science Ltd.,胰岛素分泌波动小而不规则 缺乏进餐后第一时相胰岛素分泌应答 餐后胰岛素第二时相分泌缓慢上升，峰值降低 两餐间不能恢复到基础状态 胰岛素原分泌在早期增加 晚期胰岛素的分泌缺乏,2型糖尿病患者胰岛素分泌特点,胰岛素抵抗 靶组织对循环胰岛素反应的降低,朱禧星. 现代糖尿病学 第一版 35.,Burger HG, et al. 2001. Diabetes Mellitus, Carbohydrate Metabolism, and Lipid Disorders. In Endocrinology. 4th ed. Originally published in Type 2 Diabetes BASICS. International Diabetes Center, Minneapolis, 2000.,胰岛素抵抗与细胞功能紊乱在2型糖尿病进程中作用,糖代谢受 损,血浆葡萄糖(mg/dL),50 ,100 ,150 ,200 ,250 ,300 ,350 ,0 ,50 ,100 ,150 ,200 ,250 ,-10,-5,0,5,10,15,20,25,30,糖尿病进程（年）,相关功能(%),空腹血糖,正常,糖尿病,血糖失控,胰岛素抵抗,餐后血糖,胰岛素分泌（细胞功能）,临床确诊糖尿病,Leslie RDG等，糖尿病发病的分子机制 1997；131156,胰岛素 敏感性,胰岛素 分 泌,大血管病变,30% 50% 50% 50% 70% -100% 40% 70% 150% 10%100% 100%,2型糖尿病 糖耐量低减 血糖代谢受损 正常糖代谢,2型糖尿病的发病机制 胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷,2型糖尿病的发病机制中谁主沉浮？,细胞功能衰退 2型糖尿病发生和进展的主驱动力,Bagust A, Beale S. QJM 2003;96:2818.,60,50,40,30,20,10,0,15,10,5,0,5,10,-细胞功能 (HOMA %B),诊断糖尿病的时间 (年),缓慢减退阶段2%/年,快速减退阶段18%/年,多因素促使细胞功能衰退,高血糖(葡萄糖毒性),蛋白糖化,胰岛素抵抗,脂毒性,GLK 和其他 MODY变异,细胞凋亡?,LADA,胰淀粉样变,Moneva M and Dagogo-Jack S Current Drug Targets. 2002;3:203-221.,-细胞,糖尿病的综合治疗,早期治疗；长期治疗；综合治疗；系统治疗；个体化治疗,胰岛移植基因治疗,糖尿病的饮食治疗,中国居民膳食指南,饮食治疗原则,总量控制多样化多饮水，少喝酒定时定量进餐，与用药时间匹配饮食量，劳动强度，药量三者匹配可分餐，以降低餐后血糖贵在坚持平衡膳食,饮食处方,一、计算您需要的能量： 以身高为基础 理想体重（kg）身高（cm ）1000.9 或 身高（cm ）105 兼顾体能消耗 根据平时的体能消耗，选择所需能量,衡量肥胖程度,能 量 计 算,每公斤理想体重所需的热能（千卡）,谷类,乳类,水果,蔬菜,肉类,油脂,简易食物交换,饮食秘诀,粗 粮 豆 ，菜 果 奶；肉 鱼 蛋 ，细 安 排；食 多 样 ，求 均 衡；免 饥 饿 ，纤 维 增；淡 食 益 ，高 粱 损；选 水 果 ，餐 前 进。,糖尿病的运动治疗,降低血糖提高胰岛素敏感性降低血脂减轻体重改善机体各系统生理功能,运动三步曲,序幕（热身期） 5-10分钟 发展和高潮（有氧运动期） 30-60分钟 尾声（放松期） 5-10分钟,运动三法则,持之以恒、量力而行、循序渐进,新的治疗药物层出不穷, 胰岛素分泌,磺脲类/氯茴苯酸类, 碳水化合物分解/吸收,-糖苷酶抑制剂, 胰岛素抵抗,噻唑烷二酮,1Kobayashi M. Diabetes Obes Metab 1999; 1 (Suppl. 1):S32S40.2Nattrass M 13:309329.,2型糖尿病的口服降糖药,Nature Medicine 2006，12（1），7580,全球口服降糖药市场的发展趋势,口服降糖药的选择 总结,Caulfield MT, OBrien KD. Clin Diabetes. 2002;20:81-84.Lebovitz HE. Endocrinol Metab Clin North Am. 2001;30:909-933.Bell DSH. South Med J. 2002;95:24-29.Nathan DM. N Engl J Med. 2002;347:1342-1349.,2018/1/20,不同胰岛素的药效动力学,时间（小时）,特慢效胰岛素锌悬液,4.03.02.01.00,24201612840,0 4 8 12 16 20 24,mg/kg/min,mmol/kg/min,NPH,胰岛素皮下注射,Lepore M et al. Diabetes. 2000;49:2142-2148.,1型糖尿病n20,甘精胰岛素,胰岛素泵持续皮下输注,2018/1/20,各种胰岛素的作用时间,时间（小时）,正规胰岛素，6-10 h,NPH（中效低精蛋白锌胰岛素 ）, 10-20 h,门冬、赖脯、谷赖胰岛素（短效速效）， 4-6 h,甘精胰岛素, 24 h,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,0,长效胰岛素，16-20 h,Lepore M et al. Diabetes. 2000;49:2142-2148.,相对胰岛素作用,*P=.011 磺脲类 胰岛素 vs 单独胰岛素; P.00011 胰岛素或磺脲类 胰岛素 vs 传统血糖控制策略; P=.0066 磺脲类 胰岛素 vs 单独用胰岛素.,中位数 A1C (IQR): 7.6% (6.8-8.7) 7.1% (6.2-8.0) 6.6% (6.0-7.6),胰岛素在2型糖尿病中的作用,胰岛素有助于控制达标,Wright A et al. Diabetes Care. 2002;25:330-336.,胰岛素在2型糖尿病中的作用 提高胰岛素的敏感性,基础,57,80,53,87,40,67,0,20,40,60,80,100,Garvey,Andrews,Scarlett,胰岛素后,Scarlett, et al. Diabetes Care. 1982;5:353-363; Andrews, et al. Diabetes. 1984;33:634-642; Garvey, et al. Diabetes. 1985;34:222-234.,早期强化治疗有利于糖尿病“逆转”,胰岛移植,适应证1型糖尿病合并终末期肾脏疾病，接受或准备接受肾移植对于没有肾功能衰竭的患者，应为经常发生严重急性代谢并发症的情况或精神障碍不能正常使用胰岛素治疗的人禁忌 严重心脏病严重的精神障碍，依从性差或酗酒感染活动期或患有恶性肿瘤体重大于理想体重25以上有内源性胰岛素分泌的证据，如2型糖尿病吸烟妊娠期或准备妊娠,ADA(1992)Position statement on pancreas transplantation for patients with diabetes mellitus. Diabetes Care 15:1673,葡萄糖调节胰岛素的分泌,葡萄糖,葡萄糖,G-6-P,代谢,信号,GLUT-1,Hexokinase,“伪”细胞,1. PROINSULIN cDNA2. GLUT-2 cDNA3. GLUCOKINASE cDNA4. HEXOKINASE ANTISENSE,GLUT-2,Glucokinase,胰岛素原,多基因治疗,普及糖尿病教育,多 学 一 点 儿 重视糖尿病教育 少 吃 一 点 儿 重视饮食管住嘴 勤 动 一 点 儿 重视运动迈开腿放 松 一 点 儿 重视心情常乐观