前列腺癌诊断与治疗

1,前列腺癌诊断治疗与治疗,2,前列腺癌的流行病学,在美国已超越肺癌成为男性最常见肿瘤2007年新确诊病例：218,890例死亡病例：27,050例占所有男性肿瘤：27%前列腺癌的死亡率近年来呈下降趋势早期诊断：前列腺特异性抗原(PSA)检测的普及公众意识的增加积极的治疗,3,诊断,4,病史、症状：,病史不典型、症状无特异性：1、膀胱出口梗阻症状2、骨转移性症状,5,DRE,准确率可达56.4%79.1%，对局限于前列腺包膜内的肿瘤，准确率达 25%。50岁以上男性前列腺内能及硬结者，50%为Pca，若硬结累及精囊，前列腺边缘消失者则70%为Pca。,6,TRUS敏感性可达71%92%，特异性可达41%78%。可发现临床上未被怀疑的癌肿及直径仅4.4mm的肿瘤。肿瘤多呈低回声表现（70%），其程度不同与单位体积内所含癌细胞的数量有关。可测量低回声肿块的大小，了解有无包膜外浸润，是否侵犯精囊、膀胱。可引导前列腺穿刺活检。,7,TURS图：,8,CTPca的组织密度或CT值与BPH相似，增强后也没有显著差异，局限于包膜内的小肿瘤（或癌）不易被发现。因此CT不能用于Pca的早期诊断。当Pca肿块增大，侵犯包膜， CT表现为前列腺边缘模糊，不规则，周围密度增高。直肠周围脂肪间隙消失，提示直肠可能受累，精囊角变窄或消失，提示肿瘤侵犯精囊。诊断淋巴结转移的准确率不高，但可达 67%，且对增大的淋巴结有高度特异性（96%）。可用于前列腺癌根治术后的随访检查。,9,CT图：,10,MRI诊断率在60%80%之间，但特异性不高，不能用于Pca早期诊断。可对肿块进行横断、矢状、冠状多面成象，因此在确定肿瘤体积，周围侵犯、转移、肿瘤分期等方面有很大优势。对增大的淋巴结有高度特异性（96%），在区别增大的淋巴结与周围组织（血管、肌肉等）方面优于CT。,11,MRI 图：,12,PSA,1、正常值：血清PSA：04ng/ml。2、建议：测TPSA、FPSA、F/T、PSAD、PSAV 正常值 F/T0.16 PSAD0.15 PSAV10ng/ml，任何F/T和PSAD值PSA 410ng/ml， F/T或PSAD值异常,14,2 重复穿刺指征：PSA10ng/ml，任何F/T和PSAD值PSA 410ng/ml， F/T或PSAD值异常直肠指检或影像学异常第一次穿刺病理结果为高级别PINPSA 410ng/ml， F/T、PSAD、DRE、TRUS正常， 随访PSAV0.75ng/ml/年。,15,3 穿刺针数：应10针4 穿刺时机：MRI或CT后5 重复穿刺的间隔：13个月6 若2次穿刺阴性，并存在BPH致BOO时，可行TURP,标本系统切片病检,16,在PSA10mg/ml或前列腺活检显示为双侧病变或高分级（Gleason评分7分）时应进行骨扫描。,ECT,17,骨扫描图：,18,治疗,19,前列腺癌的治疗模式,最大雄激素阻断治疗,20,前列腺癌的期待治疗,21,前列腺癌期待治疗的适应症,1、 低危前列腺癌 PSA 410ng/ml，Gleason评分6分，T2a期2 、预期寿命20ng/ml或Gleason评分8分的局限性前列腺癌，根治术后的辅助治疗,25,根治性前列腺切除术的禁忌症,1、已有淋巴结转移或骨转移者2、预期寿命10年者3、严重心、脑血管疾病、肺功能不全者4、严重出血倾向者。,26,前列腺癌的放射治疗,27,外部射线放疗,是临床局部前列腺癌的主要治疗方法对低风险患者而言放疗和根治性前列腺切除术的PFS相似3D-CRT于上世纪90年代兴起，它降低了放疗期间发生急性毒性和伤害正常组织的风险，并使更高累积剂量成为可行方案低风险患者的标准剂量为70-79Gy，分35-41次放射，但中或高风险患者应接受75-80Gy剂量,28,前列腺癌放射治疗的优缺点,优点避免根治性前列腺手术并发症适合各种年龄患者避免尿路失禁或狭窄，短期内维持男性勃起功能联合ADT晚期肿瘤可能治愈,缺点临时性膀胱或大肠症状放射性结肠炎引起的症状勃起功能障碍后续姑息性手术并发症风险高,29,近程放疗治疗,适应症：早期、肿瘤局限在前列腺内患者的选择cT1c-T2a、Gleason评分2-6、PSA10ng/mL,.,30,前列腺癌的内分泌治疗,31,前列腺癌的内分泌治疗的适应症：,1、转移性前列腺癌（包括N1和M1期）2、局限性或局部进展性前列腺癌无法进行根治性切除或放射治疗3、配合根治性治疗前、后的辅助治疗4、治愈性治疗后局部复发或远处转移者,32,前列腺癌内分泌治疗的方法：,雄激素去势治疗（ADT）最大雄激素阻断治疗（MAB）间歇性内分泌治疗（IHT),33,前列腺癌ADT治疗,34,前列腺癌ADT治疗的原则,起初接受LHRH激动剂单独治疗者，如出现明显转移，应至少接受7天的联合治疗如患者血清睾酮水平未足够抑制，在药物或手术去势基础上应给予抗雄激素治疗单用ADT耐受性较差，尤其对于接受期待治疗的局部疾病患者，将增加死亡风险局部疾病或局部晚期疾病患者应常规接受ADT联合放疗，可延长部分患者生存期转移性疾病患者也应常规使用ADT尽早接受ADT能延缓症状和转移的出现，但是否能延长生存仍不明确患者一旦出现症状或明显转移，就应立即接受ADT治疗如根治性前列腺切除术后发现盆腔淋巴结阳性，则可考虑ADT治疗,35,前列腺癌的辅助内分泌治疗,目的：治疗切缘残余病灶减少残余阳性淋巴结和微小转移病灶提高长期存活率,36,辅助治疗的理论基础,激素治疗作为根治性放射治疗和根治性前列腺切除术的辅助治疗手段，治疗的靶点主要是盆腔淋巴结中未被检出的癌细胞，以及原始治疗区域以外的潜在病变。,37,诺雷得辅助前列腺根治手术ECOG 7887 试验：研究设计,根治性前列腺切除术+淋巴结清扫(n=98),立刻采用激素治疗70% 诺雷得30% 双侧睾丸切除术(n=47),观察直至疾病进展(n=51),随机分组,38,诺雷得辅助放射治疗（1） EORTC 22863试验：研究设计,39,诺雷得辅助放射治疗（2） RTOG 85-31试验：研究设计,1 入组和随机分组患者977例，但仅945例符合研究标准,40,诺雷得在前列腺癌辅助治疗中的地位,“对于那些预后不佳，但未转移的前列腺癌患者，诺雷得辅助治疗应该被重新定义为一种以治愈为目的的治疗手段。”“Adjuvant goserelin should be reclassified as a treatment of curative intent for patients with poor prognosis, non metastatic prostate cancer.” Dr Neil Fleshner November 2006 28th SIU Meeting,41,诺雷得 去势治疗的首要选择,诺雷得是唯一证明与手术去势具有同等生存优势,并显著改善生活质量的LHRHa 诺雷得是唯一证明用于辅助治疗,与根治性治疗相比,显著提高病人的无病生存率和总生存率的LHRHaMAB持续治疗显著延长患者生存诺雷得是唯一即刻可用,注射体积最小，有效减轻注射疼痛的LHRHa,42,前列腺癌的MAB治疗,43,前列腺癌是雄激素依赖的肿瘤,睾酮,LHRH,垂体,皮质醇,肾上腺雄激素,前列腺,睾丸,肾上腺,下丘脑,LH,ACTH,雄激素,ACTH, 促肾上腺皮质激素; LH, 促黄体激素LHRH, 促黄体生成素释放激素,44,抗雄激素药物的作用机制,LHRH,下丘脑,脑垂体,LH,ACTH,肾上腺,睾丸,血液循环中的睾酮,雄性激素,其他靶组织,DHT,抗雄激素药物(比卡鲁胺等),前列腺细胞,雄激素受体,负反馈调控,细胞核,DHT,X,LHRH: 促黄体生成素释放激素LH:促黄体生成激素ATCH:促肾上腺皮质激素DHT: 双氢睾酮,45,PCTCG 荟萃分析,PCTCG荟萃分析包括27项临床试验 (n=8275)总的趋势证明：MAB能够提高生存率MAB亚组分析说明， 提高生存率的结果与所选用的抗雄激素药物有关:合用非类固醇抗雄激素药, 氟他胺 (2p=0.02) 和尼鲁米特, 死亡危险降低8%(2p=0.005）合用类固醇抗雄激素药 CPA 治疗，病人的死亡危险升高13% (2p=0.04),PCTCG 2000,46,PCTCG荟萃分析证实:抗雄联合去势有生存优势,5年生存率数据支持联合治疗优于单纯去势(25.4% 对 23.6%),PCTCG, 前列腺癌试验专家协作组,PCTCG 2000,47,康士得50mg联合治疗(MAB)与单纯去势治疗相比较的评估研究,PCTCG 荟萃分析2,Schellhammer 等的研究1,康士得50mg + LHRHa (A)比氟他胺 + LHRHa (B),氟他胺 +去势治疗 (B)比去势治疗 (C),风险比 (A对 B) x风险比 (B对C) = 风险比(A对C)3,1Schellhammer et al 19972PCTCG 20003Klotz 2004,当不能进行安慰剂对照试验时，FDA将联合各试验中的数据，运用间接统计学比较的方法，进行活性药物对照试验分析来批准肿瘤药物。,48,抗雄药物耐受性的比较,49,肝功能异常、腹泻发生率,康士得LHRHa,氟他胺LHRHa,康士得 LHRHa N=27,氟他胺 LHRHaN=43,11,26,7%,12%,腹泻2 (0.5%) 25 (6.0%) 肝功能检查出现异常6 (1.5%) 10 (2.5%) 恶心/ 呕吐 3 (0.75%)8 (2%) 潮热4 (1%) 2 (0.5%) 肾功能衰竭1 (0.25%) 2 (0.5%) 充血性心衰1 (0.25 %) 2 (0.5%) 其它24 (6 %) 17 (16.2%),不良事件康士得+ LHRHa 氟他胺 + LHRHa (n=401) (n=407),总计41 (10%)66 (16%),因副作用停药率,51,康士得的基础研究 受体结合力和代谢,康士得比氟他胺的抗雄激素活性强 (临床前研究) 与前列腺细胞雄激素受体的结合力，比氟他胺强4倍 与垂体细胞雄激素受体的结合力，比氟他胺要强10倍,康士得的药代动力学,半衰期长(接近1周)适合于每日一次给