降血脂药

第二十七章 调血脂药与 抗动脉粥样硬化药 Antiatherosclerosics Drugs,动脉粥样硬化,动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是心脑血管疾病的主要病理学基础，防治动脉粥样硬化则是防治心脑血管病的重要措施,高血脂、高血压、吸烟等,内皮损伤,Pt聚集、血栓形成,血浆成分通透性增加,单核细胞、淋巴细胞激活,平滑肌细胞移行增生,淋巴循环,泡沫细胞,脂蛋白变性,HDL异常,纤维肌性内膜增生,粥样硬化灶,动脉狭窄、阻塞、痉挛,冠心病、脑梗死,【AS的发病机制】,动脉粥样硬化的临床后果,心绞痛心肌梗死缺血性心肌病猝死,冠心病CHD,脑血管病CVA,外周血管病PAD,卒中短暂性脑缺血发作 TIA,间歇性跛行Peripheral Arterial Disease,动脉粥样硬化的临床后果,血脂,胆固醇（Ch）三酰甘油（TG）磷脂（PL）游离脂肪酸（FFA）,胆固醇酯（CE）游离胆固醇（FC）,总胆固醇（TC）,血脂是血浆或血清所含脂类的总称,脂蛋白（LP）,血脂与载脂蛋白结合形成脂蛋白进行转运和代谢,乳糜微粒（CM）：转运外源性TG及TC极低密度脂蛋白（VLDL）：转运内源性TG和TC低密度脂蛋白（LDL）：将肝内合成的内源性TC 转运到肝外组织高密度脂蛋白（HDL）：参与TC的逆向转运,血浆中VLDL、LDL、IDL的浓度高出正常或HDL浓度低于正常，胆固醇沉积在动脉壁导致动脉粥样硬化，增加心血管事件和死亡率,高脂血症分类（WHO）,类别 血浆中脂蛋白 胆固醇 甘油三酯 动脉粥样硬化 发生率, CM 无 少见a型 LDL 很高 常见b型 LDL+VLDL 高度 常见 IDL 中度 不常见 VLDL 中度 常见 CM+VLDL 无 少见,按病因分型,原发性高脂血症：与环境及遗传有关继发性高脂血症：继发于其他疾病所致的代谢紊乱 （糖尿病、肾病综合征等）,临床简单分为四型,1、高胆固醇血症：血清TC水平2、混合性高脂血症：血清TC与TG水平均3、高甘油三酯血症：血清TG 水平4、低高密度脂蛋白血症：血清HDL-C水平,凡能使LDL、VLDL、TC、TG降低， 或使HDL升高的药物，都有抗动脉粥样硬化作用， 统称为调节血脂药,一、调血脂药,（一）他汀类（statins）-HMG-CoA还原酶抑制剂,一、降低TC和LDL的药物,洛伐他汀（lovastatin，美降脂） 普伐他汀（pravastatin，普拉固） 辛伐他汀（simvastatin，舒降脂） 氟伐他汀（fluvastatin，来适可）,新型的治疗高胆固醇血症药物,乙酰CoA,乙酰乙酰CoA,HMG-CoA,甲羟戊酸,鲨烯,HMG-CoA还原酶,胆固醇,STATINS,【他汀类】,1、降低血浆胆固醇：是目前最强的降胆固醇药 抑制HMGCoA还原酶 肝内胆固醇合成 （肝合成胆固醇的限速酶） 刺激LDL的肝摄取 LDL、VLDL，可使HDL一C上升 2、非降脂作用：,药 理 作 用,恢复内皮功能维持平滑肌功能 抗炎作用减少血栓形成,LDL-C 下降,乳糜微粒和VLDL残粒,IDL, LDL-C减少,非降脂作用恢复内皮功能维持平滑肌功能 抗炎作用减少血栓形成,内腔,脂质核心,巨噬细胞,平滑肌细胞,他汀药物临床益处的可能机制,他汀类药物,脂核,外膜,外膜,脂核,他汀类稳定斑块,他汀类治疗,临 床 用 途,调节血脂：原发性高胆固醇血症（、型） 杂合子家族性高胆固醇血症、 糖尿病性和肾性高脂血症的首选肾病综合症：预防心脑血管急性事件：,不 良 反 应,肝脏和肌肉的毒性血清转氨酶、碱性磷酸酶和肌酸磷酸激酶升高,活动性肝病，肝功能不全者禁用,西立伐他汀和横纹肌溶解,美国FDA：“. 已收到美国人中31例死亡报道， 均由应用拜斯亭相关的严重横纹肌溶解引起， 其中12例同时应用了吉非罗齐。.”欧洲EMEA*：“.在全球范围内应用拜斯亭的患者中 有480例报道一种有时可致命的骨骼肌不良反应 称为横纹肌溶解.”,考来烯胺（cholestyramine，消胆胺）考来替泊（colestipol，降胆宁） 均为阴离子交换树脂，统称为胆汁酸结合树脂，不溶于水，不易被消化酶破坏,（二）胆汁酸结合树脂,显著降低血浆TC和LDL一C浓度 轻度增高 HDL浓度,药 理 作 用,作用机制,阻断胆汁酸肝肠循环胆汁酸返回肝脏刺激肝胆固醇转化为胆汁酸肝中胆固醇 促使肝细胞表面LDL受体 血浆LDL-C、TC下降,HMGCoA还原酶继发性活性 肝中胆固醇合成,适用于胆固醇升高的a、 b型， 杂合子家族性高胆固醇血症 对纯合子家族性高脂血症无效,不良反应,临 床 用 途,本品可妨碍噻嗪类、香豆素类、洋地黄类药物吸收，应避免同时内服,本品有令人不愉快的气味，常致恶心、腹胀、便秘等胃肠症状,（三）酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶抑制药,作用机制： 抑制ACAT 阻断细胞内ChCE外源性Ch吸收 阻止Ch在肝内形成VLDL和外周组织CE蓄积 有利于Ch逆向转化组织和血浆Ch ,甲亚油酰胺(melinamide),用于型高脂血症,（一）贝特类 最早应用是氯贝丁酯（安妥明），不良反应多而严重 新的苯氧酸类药效强且毒性低,二、降低TG及VLDL的药物,吉非贝齐（gemfibro，诺衡） 苯扎贝特（bezafibrate，必降脂） 非诺贝特（fenofibrate，力平脂）环丙贝特（ciprofibrat）,1、降低血浆TG、VLDL、IDL含量 主要是激活脂蛋白脂肪酶2、升高HDL：此作用是降低VLDL的结果3、抗血小板聚集、抗凝血和降低血浆粘度,药 理 作 用,适用于高甘油三酯血症为主的高脂血症尤其对家族性型高脂血症效果更好偶见腹泻、腹胀、腹痛、恶心等胃肠反应偶见嗜酸性粒细胞增多、感觉异常、血管神经性水肿,临 床 用 途,不 良 反 应,以降TG、VLDL及LDL为主,使血浆TG明显降低机制：抑制脂肪分解，血浆游离脂肪酸抑制VLDL及LDL合成 VLDL及LDL 抑制肝脂肪酶活性，减少HDL异化作用 HDL,（二）烟酸类,药理作用,阿西莫司（acipimaox，乐脂平）,广谱，除型外的高脂血症均有效【不良反应】面部潮红、瘙痒等；胃肠刺激；大剂量见血糖、血尿酸升高,临 床 用 途,氧自由基可使血管内皮损伤，对LDL进行氧化修饰，可促进动脉粥样硬化形成与发展 维生素C、维生素E 有抗氧化作用部分动物实验表明有抗动脉粥样硬化形成的作用,第二节 抗氧化剂,普罗布考（probucol，丙丁酚）,药理作用,1.降低胆固醇：降低LDL-C，改变HDL亚组分的分布 有利于胆固醇自外周向肝的逆转运，促进黄色瘤消退2.抗氧化：具有高脂溶性，抑制细胞对LDL的氧化修饰， 阻止动脉粥样硬化病变形成并使之消退 用于各型高Ch血症,也称多烯不饱和脂肪酸（PUFAs）根据第一个不饱和键的位置不同分为两类： n6 PUFAs主要含于植物油中，降脂作用弱， 临床疗效可疑 n3 PUFAs主要含于海洋生物藻、鱼及贝壳类中， 已有含n3 PUFAs的浓缩鱼油制剂,第三节 多烯脂肪酸,二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(PHA) 1、明显降低VLDL和TG，可轻度升高HDL 长期服用预防动脉粥样硬化斑块形成，使斑块消退 2、抑制血小板聚集，缓解血栓形成 用于高TG性高脂血症,n-3PUFAs（海鱼油）,高脂血症的治疗,一、病因治疗：高血压、糖尿病、肥胖