调血脂药

1,调血脂药物 Lipid Regulators 抗血栓药,Learning Outcomes,At the end of this lecture, you should be able to:了解降血脂药的类型及发展，熟悉其结构和作用; 抗血栓药的分类和作用机理掌握HMG-CoA 还原酶抑制剂的构效关系，代表药物洛伐他汀、辛伐他汀的结构掌握氯贝丁酯、吉非贝齐的结构及应用掌握氯吡格雷、华法林钠的结构、化学名、理化性质、合成方法理解前药、药物脂溶性的应用,4,血脂(Blood-Lipid)及高血脂症,血脂 血浆或血清中所含的脂质主要的脂类有：胆固醇、胆固醇酯、甘油三酯以及磷脂等一种或多种这类物质在血液中的浓度过高，高血脂症脂类运输需以脂蛋白形式，高血脂必将导致高血脂蛋白高血脂蛋白与动脉粥样硬化以及冠心病直接关联,5,超速离心：,乳糜微粒 chylomicron, CM大量甘油三酯, 转运外源性甘油三酯和胆固醇,极低密度脂蛋白 very low density lipoprotein, VLDL较多甘油三酯, 转运内源性甘油三酯和胆固醇,低密度脂蛋白 low density lipoprotein, LDL较多胆固醇, 转运内源性胆固醇,高密度脂蛋白 high density lipoprotein, HDL磷脂、胆固醇、蛋白质, 逆向转运胆固醇,脂蛋白Lp类别和功能,6,高血脂症 hypercholesterolemia,7,7,高血脂,8,心血管疾病：高血压、冠心病、心梗、缺血性心脏病、心绞痛,动脉粥样硬化,9,Did Da Vincis Mona Lisa have hyper-cholesterolemia?,Vito Franco , a professor of pathological anatomy at the University of Palermo,10,调血脂药物,降低胆固醇和低密度脂蛋白的药物 胆汁酸结合树脂 与胆酸结合，减少胆酸植物固醇类羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂 降低甘油三酯和极低密度脂蛋白的药物 苯氧乙酸酯类烟酸类,11,羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂,内源性胆固醇是由乙酸经26步生物合成步骤在细胞质中完成 羟甲戊二酰辅酶A还原酶是合成全过程中的限速酶，能催化HMG-CoA还原为甲羟戊酸 为体内合成胆固醇的关键一步,12,胆固醇生物合成,1/20/2018,催化反应,1/20/2018,催化,分子间作用力,16,发现,1976年Sankyo Co.Endo从桔青霉菌的培养提取物中发现了美伐他汀（Mevastatin)抑制HMG-CoA还原酶，能明显降低血浆胆固醇 Beecham Res.Lab.短密青霉菌的培养提取物中发现了美伐他汀,康帕定（Compactin）1976年Endo从红曲霉菌的培养提取物中发现了monacolin K，又名洛伐他汀1980年Merck从土曲霉菌培养液中发现mevinolin又名洛伐他汀,17,康帕定由于临床毒性问题，日本医药企业Sankyo未继续研究西方医药界对先导物Mevastatin甚感兴趣，投入大量人力、物力进行研究默克公司开发的Lovastatin，87年首次在美国上市，为第一个上市的他汀类药物,发现,Mevastatin and Lovastatin,affinity for lovastatin is 16,700 times greater than for HMG-CoA,18,HMG-CoA还原酶作用,19,洛伐他汀Lovastatin,(2S)-2-甲基丁酸(1S,3R,7S,8S,8aR)-1,2,3,7,8,8a-六氢-3,7-二甲基-8-2-(2R4R-四氢-4-羟基-6-氧-2H-吡喃-2-基乙基-1-萘酯(2S)-2-Methylbutanoic Acid (1S,3R,7S,8S,8aR)-1,2,3,7,8,8a-hexahydro-3,7-dimethyl-8-2-(2R,4R)-tetrahydro -4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-ylethyl-1-naphthalenyl ester红曲霉菌和土曲霉菌培养液中发现复杂的内酯结构8个手性碳,OH,20,结构特点,萘环上1位酯基、3位甲基都在环的下面，型，7位甲基、8位乙基在环的上面，型，1位手性碳为S构型四氢吡喃环2位乙基在环的下面，型；2、 4位的手性碳为S构型2-甲基丁酸基，手性碳为R构型,21,性质,Lovastatin结晶固体在贮存过程其六元内酯环上羟基发生氧化反应生成吡喃二酮衍生物,22,内酯环能迅速水解 产物羟基酸，为较稳定化合物水解反应伴随的副反应则较少Lovastatin是前药 在体内水解为羟基酸衍生物成为（羟甲戊二酰辅酶A HMG-CoA）还原酶的有效抑制剂,23,Lovastatin的体内代谢,24,作用,可竞争性抑制HMG-CoA还原酶 选择性高能显著降低LDL水平并能提高血浆中HDL水平HMG-CoA还原酶被抑制后，甲羟戊酸形成受阻，使内源性胆固醇不能合成，能降低血液中的总胆固醇含量同时细胞内胆固醇浓度降低而发生代偿性细胞膜上LDL受体数量增加和活性增强，大量LDL被摄取从而使血浆总胆固醇和低密度脂蛋白浓度降低，并能提高血浆中的HDL水平因为肝细胞胆固醇减少，极低密度脂蛋白的合成及释放也相应减少 用于原发性高胆固醇血症和冠心病治疗，也可用于预防冠状动脉粥样硬化,常见的其它statin药物,全合成的他丁类药物与酶的相互作用,他丁类药物的理化性质,洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀和氟伐他汀为亲酯性，普伐他汀和瑞舒伐他汀为亲水性亲水性他定具有更好的肝脏选择性，毒性更小阿托伐他汀和瑞舒伐他汀具有更长的半衰期,28,现今临床使用HMG-CoA还原酶抑制剂的活性形式都含羧酸结构单元，pKa在为2.53.5，在生理条件下完全离子化。普伐他汀、阿托伐他汀和氟伐他汀是开链的活性羧酸性形式氟伐他汀和阿托伐他汀分子中芳杂环（吲哚环和吡咯环）上的氮原子碱性很弱，不会形成两性离子。匹伐他丁和瑞舒伐他汀为两性分子，their quinoline and pyrimidine rings are weakly basic and will primarily be un-ionized at physiologic pH.而西立伐他汀的吡啶环上氮原子为弱碱，但在生理pH条件下也会离子化,29,西立伐他汀钠cerivastatin,“拜斯亭”是2001年进入我国的新处方药 对其在美国致人死亡事件，公司解释 美国患者在服用“拜斯亭”的同时，还使用了另一种降低甘油三脂的药物“吉非贝齐”两种药物同时使用可能导致横纹肌溶解而这一危险的用药方式在“拜斯亭”的使用说明中是被明确禁止的 2001年在全球范围内停止销售西立伐他丁的所有制剂,30,Statin类药物的构效关系,HMG-CoA还原酶抑制剂的基本结构由7取代-3，5-二羟基庚酸和一个环系（两种类型，环A和环B）两部分链接而成； 3，5-二羟基羧酸是活性的必需结构单元，内酯形式为前药，水解后起效。可链接两种环类型；3，5-二羟基的绝对构型必须与天然HMG-CoA还原酶抑制剂如洛伐他汀中3，5-二羟基的构型一致；手性C-5与环之间的间隔两个碳原子，延长或减少会使活性减弱或消失。C-6、C-7间引入不饱和双键会使活性增加或减弱。当环系统为环A类型或某些杂环（吡咯环）时，饱和键对活性有利；若是其他类型的环则不饱和双键结构活性最佳。,31,环A类型：部分氢化萘环与酶活性部位结合是必需的，若以环己烷基取代则活性降低10000倍；酯侧链的立体化学对活性无影响，若酯转换为醚则活性降低；在R2位引入甲基可增加活性；当R1为b-OH时可增加亲水性，可以对某些组织的专属性。,环B类型：W、X、Y可以为碳或氮，n为0或1；4-氟苯基与中心芳环不能限制在同一平面上，否则活性丧失；当R为芳烃时能提高亲脂性和酶的抑制活性,32,调血脂药物,降低胆固醇和低密度脂蛋白的药物 胆汁酸结合树脂 与胆酸结合，减少胆酸植物固醇类羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂 降低甘油三酯和极低密度脂蛋白的药物 苯氧烷酸酯类烟酸类,33,胆固醇生物合成,胆固醇在体内的生物合成以乙酸为起始原料,34,利用乙酸衍生物，干扰胆固醇的生物合成以达到降低胆固醇的目的 最终发现苯氧乙酸衍生物，对动物和人均有降低胆固醇合成作用不良反应较多长期使用后因胆结石造成的死亡率已超过改善冠心病的病死率,氯贝丁酯 Clofibrate,35,Gemfibrozil吉非贝齐,评价了数以百计的结构相似的苯氧基烷酸类衍生物应用于临床的约30个 Gemfibrozil代表 非卤代的苯氧戊酸衍生物能降低甘油三酯、VLDL、LDL的同时，还能升高HDL。,36,吉非贝齐-苯氧基烷酸类,吉非罗齐 Gemfibrozil2，2-二甲基-5-（2，5-二甲基苯氧基）戊酸5-(2,5-Dimethylphenoxy)-2,2- dimethylpentanoic acid,37,合成,丙二酸二乙酯合成法 巴比妥药物的合成,38,吸收和代谢,在体内被广泛代谢尿中排泄的原形药仅占5%代谢物大都随尿排出,39,作用,有明显的降甘油三酯作用 主要降低极低密度脂蛋白（VLDL）低密度脂蛋白（LDL）降低较少 作用机制尚不完全清楚 已知能抑制肝脏分泌脂蛋白（尤其是VLDL）、抑制甘油三酯合成 还具降低腺苷环化酶的活性和抑制乙酰辅酶A的作用,40,其他苯氧烷酸类药物,41,苯氧烷酸类药物的构效关系,异丁酸结构是活性必需的关键基团，含酯的化合物是前药，需要代谢或水解致活。含取代基的芳香环保证了药物的亲脂性，增加苯环数目活性有增强趋势。大多数此类药物为苯氧异丁酸衍生物，吉非贝齐在氧原子和异丁酸间插入了三个碳的间隔基团，活性保持,42,烟酸及其衍生物,烟酸Nicotinic acid维生素B5 或 维生素PP,43,烟酸的前药,44,作用特点,Nicotinic acid能降低血浆甘油三酯和VLDL，降LDL的作用较弱 Nicotinic acid还能升高血浆HDL2载脂蛋白及HDL2/HDL1的比值 最近确认Nicotinic acid为少有的脂蛋白LP降低药,45,调血脂药物,胆汁酸结合树脂 与胆酸结合，减少胆酸降低LDL （15% to 30%），升高HDL （3% to 5%）. Triglyceride无作用副作用：胃肠道羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂降低LDL (18% to 55%) 和 triglyceride (7% to 30%). 升高HDL （5% to 15%）副作用：横纹肌和转氨酶苯氧乙酸酯类降低LDL （5% to 20%）和 triglyceride （20% to 50%）.升高HDL （10% to 20%）副作用：消化不良，胆结石烟酸类降低LDL （5% to 25%）和 triglyceride （20% to 50%）.升高HDL （15% to 35%）副作用：面红，高血糖,46,调血脂药物 Lipid Regulators 抗血栓药,血栓的形成与分解,导致血栓形成的主要因素,血小板在损伤血管壁表面上的粘附和聚集血流淤滞凝血因子的激活促使凝血酶的形成纤溶活性低下,抗血栓药及其特点,抗血小板药：多以化学药物为主，如氯吡格雷、阿司匹林、噻氯匹定等抗凝血药：多以化学药物和生化药物为主，如华法林、枸橼酸钠、肝素钠、低分子肝素钠、水蛭素等溶血栓药：多以生化药物为主，如尿激酶、链激酶等,氯吡格雷Clopidogrel,S-a-(2-氯苯基)-6,7-二氢噻吩并3,2-C吡啶-5(4H)-乙酸甲酯选择性不可逆地与血小板膜上二磷酸腺苷（ADP）受体结合，从而抑制ADP诱导的血小板膜表面纤维蛋白原受体（GPIIb/IIIa）活化，导致纤维蛋白原无法与该受体发生粘连而抑制血小板聚集,氯吡格雷的制备,51,Clopidogrel,手性药物，S构型右旋，药用为其硫酸盐前药，需在体内代谢后才有活性预防缺血性脑卒中、心肌梗死及外周血管病等,53,ozagrel,Prasugrel普拉格雷,替卡格雷,阿司匹林Aspirin,解热镇痛药，54年发现其能延长出血时间71年发现其能抑制环氧酶活性，并可抑制血栓素A2（TXA2）合成是分子水平上对药物作用靶点研究，推断出可能的治疗价值并经过临床确认后，开发出老药的一种新适应症,抗凝血药华法林钠,Warfarin Sodium，药用为（）苯并吡喃-2-酮 ，香豆素类化合物治疗急性心肌梗死、肺栓塞及人工心脏瓣膜手术等发生的血栓栓塞性疾病,56,维生素K催化凝血因子II、VII、IX、X转变为活化型，使有关酶原的谷氨酸侧链羧化成为-羧基谷氨酸基团，从而形成Ca2+结合点，与血浆Ca2+结合后才具凝血活性，Warfarin能阻止VK代谢，致使VK缺乏，导致上述4种凝血因子合成减少，为维生素K的拮抗剂,Warfarin的制备,58,Key Points,羟甲戊二酰辅酶A还原酶是胆固醇合成全过程中的限速酶，为体内合成胆固醇的关键一步洛伐他汀在1987年被FDA批准成为第一个上市的HMG-CoA还原酶的抑制剂美伐他汀和洛伐他汀作为先导化合物发展一系列HMG