丙肝流行趋势和诊断治疗

感染科 党双锁,丙型肝炎病毒的发现,20世纪6070年代，随着乙型肝炎病毒（HBV）和甲型肝炎病毒（HAV）相继被发现。大量的传染性肝炎的病因被阐明。非甲非乙型肝炎（NANBH）。在排除其他可能导致肝功能损害的因素之后，仍有大约50%的输血后发生肝炎研究人员发现这种输血后肝炎的潜伏期大约为7周，介于甲型肝炎（3-4周）和乙型肝炎（12-14周）感染之间，当时因为无法做出病原学诊断，暂时将其称为NANBH。,20世纪80年代后，1988年底，美国CDC科学家Chiron等从100多万个克隆中筛选到了5-1-1的阳性克隆，发现该基因序列不同于人体基因库中的已知基因序列，揭开了丙型肝炎病毒核酸序列的序幕，到1995年，HCV的5端序列才最终确定，完整的HCV基因序列得以公布于世-HCV的发现。源于分子生物学技术迅速发展和科研思路的改变，科学家放弃了以往的“先看到病毒，再研究其核酸和蛋白”的传统思路，而是改由核酸开始着手。,单股正链RNA病毒，黄病毒属基因组长约9.6Kb，有衣壳蛋白包裹 病毒基因组具有高度变异性形成不同基因构成的病毒亚群或准种1,4增殖速度：1012个/天经体液或血液传播,1. Purcell R. NIH Consensus Conference on Hepatitis C. 1997; 2. Neumann A, et al. Science 1998; 282: 103; 3. Lauer G 4. Hoofnagle J. NIH Consensus Conference on Hepatitis C. 1997,衣壳,RNA基因组,病毒颗粒 核心蛋白,致死突变株消亡,HCV RNA复制的RNA聚合酶缺乏“校读”功能,不同突变株独立演化,形成大量的亚型和准种,非致死性突变获益：更强的增殖能力逃脱宿主的免疫清除产生耐药机制无影响：对病毒毒力、增殖能力无明显影响,Major ME. Viruses. 2009; 1(2): 144-165.,HCV复制酶缺乏校正功能，易于错配，从而导致频繁的基因变异。在自然情况下，HCV RNA每年的突变率高达1920碱基对，是DNA病毒自然突变率的10万倍，其变异性之大甚至超过了HIV。,已知6种基因型80个亚型,丙肝预防性疫苗的研究面临重重困难HCV RNA和病毒蛋白存在高度变异性，彼此之间的抗体可能缺乏足够的交叉保护在宿主免疫压力的作用下，HCV基因高变区很容易形成免疫逃逸突变株缺乏理想的动物和细胞感染模型,传统认为的丙肝传播模式输血吸毒者混用注射器 其他形式的HCV暴露10%（职业暴露、透析、家庭传播、性接触） 未知形式的HCV传播模式 20-40%,J Viral Hepat. 2006 Nov;13(11):775-82.,60%,必须引起重视的丙肝传播途径医源性感染 (牙科器械、内窥镜、介入性操作、外科手术)不洁注射生活方式相关 (文身、美容、美甲、修脚),丙肝起病隐匿，部分患者无明显症状， 30%慢性丙肝患者ALT正常 丙肝感染的慢性化率非常高，并且将导致肝硬化、肝癌等严重后果,/hepatitis/HCV/HCVfaq.htm. FAQs for Health Professionals.,1999年-2006年共检测1097例肝癌：男性925例; 女性172例 感染HCV的肝癌患者: 男性81.5%; 女性18.4%; 平均年龄66.5岁,感染HCV的肝癌患者比例 (%),Wei et al. Data on file,中国卫生部公告. 庄辉. 2012世界肝炎日全国丙肝专题会议.,“中国约有4000万人感染丙肝病毒，约占全球总感染人数的1/4，居世界之首。”,2005,2006,2007,2008,林潮双, 等. 中华肝脏病杂志. 2010; 18(1): 63-4. 李宗芬, 等. 中华传染病杂志. 2009; 27(12): 746-8.,广东省广州市,丙肝病例病毒性肝炎总数（%）,发病率（/10万）,辽宁省建平县,丙肝,乙肝,丙肝发病率率呈青年（30岁左右）与老年（60岁）的双峰分布早筛查、早诊断、早治疗对青年丙肝患者尤为重要，可减少远期疾病危害,发病率（/10万）,北京市不同年龄组丙肝报告发病率,韦懿芸, 等. 现代预防医学. 2010; 37(20): 3917-21.,年龄分布,抗-HCV阳性率随年龄增长而显著上升68.3%的患者呈明显家庭聚集现象，2例抗-HCV阳性者的家庭有84个抗-HCV阳性者与普通村民的生活背景、疾病史等各方面均无显著差异早筛查、早诊断、早治疗对于控制此类丙肝传播模式尤为关键,林国贤, 等. 中华实验和临床感染病杂志(电子版). 2009; 3(4): 28-31.,J Viral Hepat. 2006 Nov;13(11):775-82.,MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2011; 60(17): 537-41. 张晓红, 等. 中华肝脏病杂志. 2011; 19(2): 146-7.,美国麻省,He N, et al. Biosci Trends. 2011; 5(1):1-9.,中国4个地区HIV人群合并感染其他病毒的横断面调查，共1110例HIV/AID患者。,Anti HCV 阳性率（%）,结果：HIV感染者总体anti-HCV 阳性率为59%,Thomas DL, et al. Medicine (Baltimore). 1995;74:212-220. Des Jarlais DC, et al. AIDS. 2005;19(suppl 3):S20-S25. Vassilev ZP, et al. Int J STD AIDS. 2006;17:621-626. Kemp R, et al. N Z Med J. 1998;111:50-53.,余为民, 等. 肝脏. 2008; 13(2): 112-4.史小楚, 等. 中国公共卫生. 1998; 14(1): 8-9.朱宏斌, 等. 疾病控制杂志. 2007; 11(1): 55-7.,余为民, 等. 肝脏. 2008; 13(2): 112-4.洪楷, 等. 放射免疫学杂志. 2004; 17(6): 471-3. Catalani C, et al. Eur J Epidemiol. 2004; 19(1): 73-7.,大量接受输血者 血液透析治疗者 静脉注射毒品者 性乱行为者 合并HIV感染者 母婴传播 曾经使用非一次性注射器和针头 曾经接受未经严格消毒的医疗器械进行侵入性操作 曾经接受传统方式治疗导致皮肤破损出血 接受创伤性美容操作，例如纹身、穿耳洞,丙肝是我国漏报率最高的法定传染病的原因之一,就诊率低：丙肝本身的症状比较隐匿，患者可无症状地发展数年容易被忽视，我国丙肝患者就诊率仅为1.6%。就诊科室非专科：因食欲减退、恶心、腹部不适等症状到普通内科看病，因丙肝的肝外表现首先到皮肤科、肾内科、血液科、内分泌科或风湿科看病。 非专科医生认知度：一项针对非传染科临床医生的调查显示，只有38%的医生会把丙肝抗体筛查作为住院常规检测，在发现丙肝抗体阳性后，仅有56%的医生会请患者到专科就诊。医院管理：大多数医院内缺乏连续性的管理制度。,高危人群抗HCV阳性率远高于一般人群此类患者及早确诊、治疗，避免其作为传染源有创操作仍是HCV传播的重要途径操作前筛查可尽量减少HCV传播，避免医疗纠纷医护人员注意自身防护及暴露后规范处理强化高危人群的HCV筛查、诊疗，有利于控制院内传染源，减少医疗纠纷，降低职业暴露风险,鉴别患者基线特征制定治疗方案,治疗过程,抗HCV检测,评价病毒学应答,筛查,诊断,评估病变程度,评估预后,HCV RNA定性检测,肝活检,HCV RNA定量检测HCV基因型检测,HCV RNA定量检测,2004年中国指南、 2009年美肝会指南、 2011年欧肝会指南50%85% HCV急性感染者无法自愈抗-HCV酶免疫法（EIA）适用于HCV筛查第三代EIA检测的特异度可达99%,1. 中华内科杂志. 2004; 43(7): 551-555. 2. Hepatology. 2009; 49(4): 1335-1374. 3. J Hepatol, 2011.,HCV抗体检测作为筛选工具较理想廉价重现性好对于免疫功能正常者高敏感(99%)、高特异(99%)HCV抗体检测可以发现95%的慢性感染者50%-70%的急性感染者,2004年中国指南、 2009年美肝会指南、 2011年欧肝会指南有必要进行HCV RNA检测的人群：抗-HCV阳性者出现明显肝炎症状者,1. 中华内科杂志. 2004; 43(7): 551-555. 2. Hepatology. 2009; 49(4): 1335-1374. 3. J Hepatol, 2011.,流行病学史有输血史、应用血液制品史或明确的HCV暴露史输血后急性丙型肝炎的潜伏期为2-16周（平均7周），散发性急性丙型肝炎的潜伏期尚待研究临床表现全身乏力、食欲减退、恶心和右季肋部疼痛等，少数伴低热，轻度肝肿大，部分可出现脾肿大，少数可出现黄疸部分患者无明显症状，表现为隐匿性感染实验室检查ALT多呈轻度和中度升高，抗-HCV和HCV RNA阳性HCV RNA常在ALT恢复正常前转阴，但也有ALT恢复正常而HCV RNA持续阳性者,丙型肝炎防治指南,有输血史、应用血液制品史或明确的HCV暴露史抗HCV(+)和HCV-RNA(+)维持6个月以上伴ALT或ALT正常慢性丙肝患者症状的严重程度与肝脏病变的发展不成正比，即使没有明显症状，部分患者可能已经出现肝纤维化，甚至早期肝硬化,丙型肝炎防治指南,类风湿关节炎扁平苔藓肾小球肾炎混合型冷球蛋白血症恶性淋巴瘤迟发性皮肤卟啉症抑郁等精神症状,丙型肝炎防治指南,血液中心,手术科室,住院部,透析中心,健康体检中心,献血者,手术患者,住院患者,透析患者,体检者,采血前HCV抗体检测,术前HCV抗体检测,住院时HCV抗体检测,初次透析前和透析疗程中HCV抗体检测,重视HCV抗体检测结果,HCV抗体阳性者应及早前往专科门诊确诊、治疗,筛查,咨询,检测,评估,治愈,治疗,具有HCV感染高危因素或ALT增高者,检测抗-HCV (EIA),丙型肝炎95%,专科医生评估和治疗,阴性,阳性,EIA=enzyme immunoassay,HCV RNA (viral load)和HCV基因型,干扰素+利巴韦林 丙肝是一种可治愈的疾病。美国、欧洲和中国的丙肝防治指南均明确指出：长效干扰素联合利巴韦林是目前最有效的丙肝治疗方案之一，在足剂量足疗程治疗下，中国丙肝的治愈率可达70%80%。,RGT策略： Response Guided Therapy 治疗中的应答指导用药,可以更精确的预测治疗转归，从而提高SVR率有助于对所有的慢性丙肝患者开展有针对性的个体化治疗 通过强化治疗方案提高难治性患者的SVR率,RVR，rapid virological response = 快速病毒学应答 EVR，early virological response = 早期病毒学应答pEVR：partial EVR cEVR：complete EVR , SVR, Sustained Virological Response,延长疗程至72周,cEVRHCV RNA (),HCV基因型检测,HCV-1型,HCV-2/3型,聚乙二醇干扰素+利巴韦林800 mg/天治疗,聚乙二醇干扰素+利巴韦林10001200 mg/天治疗,非EVR下降2 log,pEVR下降2 log，HCV RNA (+),治疗48周,基线时,RVR检测(4周),EVR检测(12周),延长疗程或使用新的化合物,RVRHCV RNA (),非RVRHCV RNA (+),治疗24周,延长疗程至48周,Swain MG, et al. Gastroenterology. 2010.,所有PEG-IFN治疗后获得SVR的患者，平均随访3.9年(0.8-7.1年)，超过99%维持HCV RNA阴性,2004年中国指南、 2009年美肝会指南、 2011年欧肝会指南丙肝治疗的目标就是清除HCV RNA治疗终点：持续病毒学应答(SVR)即为病毒学治愈达到SVR从而改善或减轻HCV相关的肝损害及并发症,1. 中华内科杂志. 2004; 43(7): 551-555. 2. Hepatology. 2009; 49(4): 1335-1374. 3. J Hepatol, 2011.,2004年中国指南、 2009年美肝会指南慢性丙肝的首选治疗方案是PEG-