HIE治疗进展

郑州大学第三附属医院新生儿科河南省新生儿重症救护网络中心,新生儿缺氧缺血性脑病诊治进展,徐发林,胎儿/围产期脑损伤,后遗症：智力障碍、癫痫、脑瘫、视听障碍、行为障碍等,新生儿脑损伤原因,产时窒息缺氧缺血(hypoxia-ischemia)上行性宫内感染(intrauterine infection) 脑出血(cerebral hemorrhage),宫 内 感 染,新生儿脑损伤表现,新生儿脑病 新生儿惊厥新生儿脑卒中（脑梗塞、颅内出血）亚临床型脑损伤,分娩前危险因素 (RR)社会经济因素 (2.4-3.8) 不育治疗 (4.43) 神经系统疾病家族史 (2.73) 母亲甲状腺疾病 (9.7) 严重的先兆子痫 (6.3) 出血 (3.57) 病毒感染 (2.97) 胎盘异常 (2.07) 宫内生长受限 (4.37-38.23),新生儿脑病,分娩期危险因素 (RR) 母亲发热 (3.82) 急性分娩期情况 (4.44) 器械助产 (2.34) 紧急剖腹产 (2.17),新生儿缺氧缺血性脑病/脑损伤,由围生期窒息导致脑的缺氧缺血性损害，临床上出现一系列脑病表现。 HIE是导致新生儿死亡和并发症的主要原因。估计全世界每年400万新生儿死亡中有23%以及在死亡年龄100次/min 措施 决策 决定是否需要复苏 决定是否需要气管内 决定下一步措施 吸引胎粪 贯彻复苏始终AHA . Neonatal Resuscitation. Circulation, 2005,112:91-99.,早期评估,一般认为HIE的有效干预时间窗6h窒息复苏后应尽快评估识别可能演变为脑病后遗症的高危新生儿：产前胎心率明显异常；在临产室需要进行复苏（气管插管、胸外心脏按压、应用肾上腺素等）；严重代谢性酸中毒（脐动脉血pH7.0）；生后2-8h NS检查异常或EEG提示脑功能异常。,急性期治疗,对症及支持治疗维持PaCO2在正常范围，避免pH和PaCO2在较大范围的波动；纠正低血压，避免高血压和脑血流的波动；控制液体量，维持水电解质及酸碱的平衡；监测血糖变化，维持血糖在正常范围内的高值（4.2-5.6mmol/L），避免低血糖和高血糖。控制临床惊厥发作，尤其伴有脑电异常者。,国内治疗方案:,三项支持疗法（三维持）维持良好的通气、换气功能，使血气和pH保持在正常范围。 维持周身和各脏器足够的血液灌流，使心率和血压保持在正常范围。 维持血糖在正常高值(5mmol/L)，以保证神经细胞代谢所需。,高氧对发育脑的少突胶质细胞（髓鞘形成细胞）损伤明显；严重高血糖会增加血浆渗透压，对未成熟大脑产生影响。,6d CT显示顶枕皮、白质低密度,10m MRI T2加权顶枕高信号、皮质萎缩,低血糖性脑损伤,三项对症处理（三对症）控制惊厥： 苯巴比妥 ：注意低血压危险 神经保护作用不明确降低颅内压消除脑干症状 纳络酮：对近期预后无影响,国内治疗方案:,亚低温治疗,温度与脑损伤： 体温增高，脑病的危险性增高低温对新生动物HIBD有神经保护作用 亚低温治疗新生儿HIE是安全的，近期、远期疗效明确,亚低温治疗机制,低温是目前唯一被认为对缺氧缺血性脑损伤有保护作用的治疗措施降低脑能量代谢，减轻细胞内酸中毒和乳酸堆积；抑制兴奋性氨基酸的释放；保护内源性抗氧化酶；减少NO的合成；预防脑水肿和血脑屏障的改变；抑制凋亡。,亚低温治疗影响因素,实施时间：越早效果越好，HI后6h以内实施，延迟进行（生后10-12h）仍有一定的效果；程度： 温度越低脑保护作用效果越好，但副作用相应增多。一般采用将中心温度降至32-34（亚低温）；持续时间：一般采用持续低温72h。,亚低温治疗副作用,低血糖心肌收缩力下降通气血流比例失衡增加血液粘滞度酸碱电解质紊乱免疫力下降 硬肿症？,亚低温治疗实施,降温措施：降温毯、降温帽、降温袋、循环水选择性头局部低温 复旦大学儿科医院全身低温 郑州大学第三附属医院,选择性头部降温,全身低温,温度与脑损伤,避免围生期体温过高避免窒息复苏新生儿的医源性体温过高保持入院时的低体温 36.0-36.5oC保持有脑病危险的新生儿相对低体温温度过高（高热损伤）、过低（寒冷损伤）或波动过大均会造成机体损伤,药物治疗,线粒体膜的稳定剂自由基产生抑制剂和自由基清除剂NMDA受体的拮抗剂钙依赖蛋白酶和半胱天冬酶的抑制剂钙离子通道抑制剂炎症反应的抑制剂促进神经恢复的神经生长因子或神经营养因子碳酸锂,药物治疗,上述药物有些在动物模型上证明具有神经保护作用，但迄今为止尚无被广泛认同具有确切临床疗效的药物，尤其是被国内临床上广泛应用的各种神经营养药物，没有一种被国际上认同具有确切的临床疗效。大量的所谓神经营养药物的应用，造成了具大的浪费，增加病人的额外医疗负担，同时也导致一些药物不良反应的出现。,药物治疗,新生儿、儿童、成人的神经细胞在缺氧缺血后的死亡机制不同，细胞凋亡、自由基的氧化应激损伤在新生儿脑损伤中所占比重比成人突出对成人脑损伤有效的干预措施对新生儿可能是无效的,药物治疗,基层：HIE“三联治疗”纳络酮+脑蛋白水解物+高压氧治疗损伤的急性期应用会加重损伤各种神经营养因子不易透过血脑屏障神经节苷酯：临床研究对HIE无效,药物治疗,自由基产生抑制剂和自由基清除剂：N-乙酰半胱氨酸（NAC）:谷胱甘肽合成的前体，具有潜在的抗氧化作用，能够降低氧化应激和炎症反应，对缺血性脑损伤有保护作用。临床上已经将该药用于肝炎和心肌梗塞的治疗。Edaravone(伊达拉奉):自由基的清除剂，日本已经用于成人缺血性脑损伤的治疗。,别嘌呤醇：黄嘌呤氧化酶抑制剂，具有清除自由基的功能，对脑损伤有保护作用。临床研究发现，40mg/kg别嘌呤醇静脉注射未见副作用；目前尚无足够证据推荐别嘌呤醇用于新生儿缺氧缺血性脑损伤的常规治疗,药物治疗,促红细胞生成素及其衍生物：机制：神经营养；抗凋亡；促进神经干细胞增殖分化迁移；促进新生血管的形成；抗氧化，抑制NO的形成；抑制谷氨酸的兴奋毒性作用。促红细胞生成素衍生物：氨甲酰化EPO和去唾液酸EPO.每天300-500U/Kg连续或隔天应用7次,早期干预治疗,利用新生儿脑细胞可塑性较强和内源性神经干细胞丰富的特点，在病情稳定后可针对性进行视觉、听觉、触觉、前庭运动刺激以及水疗法、爬行训练、智能训练、听力语言训练等，以促进受损神经细胞的修复与再生。,早期干预治疗,训练能改变大脑灰质，与学习相关的灰质增加孕期奔跑能短暂增加后代大脑的海马在产后的神经发生良好的环境和躯体运动刺激海马的神经发生丰富的环境刺激，和增强对感官、认知和运动功能刺激，对不同的大脑区域均有影响,早期干预治疗,1家庭训练2医学训练:固定性姿势异常及肌张力明显增高者。Vojta疗法:手法刺激诱发主动性运动Bobath :手法抑制异常姿势，促进正常姿势的建立，以改善运动能力。3运动疗法：通过运动，促进动作发育。,早期干预治疗,1家庭训练2医学训练:固定性姿势异常及肌张力明显增高者。Vojta疗法:手法刺激诱发主动性运动Bobath :手法抑制异常姿势，促进正常姿势的建立，以改善运动能力。3运动疗法：通过运动，促进动作发育。,早期干预治疗,4视听训练5电刺激疗法分低频（1000HZ以下）及中高频（1000HZ）两种，临床多采用低频电刺激治疗。机理：神经调节及促神经元代谢作用；促进肌肉的代谢及肌纤维的增生和肥大，改善肌张力异常改善血液循环方法：头部及四肢电刺激，刺激强度以接近肌肉颤抖为宜。5针灸、穴位注射。,治 疗：瞻望,联合治疗：HIBD的发生是多环节、多途径的，不可能依靠阻断单一环节而达到脑保护的目的支持治疗的基础上针对不同发病环节采用序贯、联合干预措施；应用低温、自由基清除剂或抑制凋亡制剂、促红细胞生成素（临床效果有待评估）。,治 疗：瞻望,神经干细胞治疗伦理学问题神经干细胞难以分化成有功能的神经元影响神经干细胞增殖分化调控等关键性问题尚未解决, Zhu C, et al. Eur J Neurosci. 2006,823: 387- 393 IF 3.673 Cite 2, Zhu C, et al, Brain Research, 2004,996:57-75 IF 2.218, Cite 31, Li T, et al. Journal of Pediatrics, Revised,窒息脑损伤的治疗主要是支持与对症,维持生命体征的稳定,窒息,低温,常温,促红素及低温治疗降低新生儿脑损伤的伤残率,48%,18%,*,*, Zhu C, et al, Pediatrics, 2009, 123(8): IF 4.473,Epo,Saline,促红素及低温治疗降低新生儿脑损伤的伤残率,44%,25%,*,32%,6%,*,预后判断,预后与治疗是否在早期及是否及时相关。Apgar 评分 临床分度NBNA评分 电生理检查（EEG、ABR）影象学检查,胎心监护 (CTG) 频发晚期胎心减速和基线变异减少，均与脑瘫发生有关，但是假阳性率较高；脐带血酸中毒 pH 7.0 的患儿发生脑病的危险增加，但是80% 的患儿随访正常；APGAR评分 仅长时间的窘迫有预测价值，甚至16%的20分钟APGAR 80% ； 积极治疗的同时要与家属讨论预后问题！中度: 预后较不确定，但存在发生神经系统障碍和/或 学习障碍的风险；即使没有残疾，注意力以及 记忆的得分也较低轻度: 无后遗症 所有的脑病患儿均存在轻微的认知及神经心理问题！,HIE后的视听损害,HIE是导致皮层视觉损害的最常见原因 MRI 研究提示基底节损伤将增加视觉损害的可能性 随着时间推移，皮层性视觉损害会有所改善HIE为感觉神经性耳聋(SNHL)的危险因素之一 重度HIE患者使用机械通气将增加危险度,出现后遗症的高危因素,5分钟Apgar 评分低于3分；治疗至28天神经系统症状仍未消失；生后14天NBNA评分低于35分；早期出现脑萎缩及侧脑室扩张；脑实质坏死软化特别是脑室周围软化；头颅CT表现广泛低密度；早期出现明显肌张力增高，特别是颈背部肌张力增高；明显惊厥、伴脑干功能障碍及喂养困难者。,预 防,不可能完全预防HIE，因为即