临床肝移植围手术期并发症的防治策略.doc

临床肝移植围手术期并发症的防治策略技术报告中国医科大学附属第一医院2010年11月一、 立题依据、目的意义被誉为21世纪“医学之巅”的器官移植就是通过外科手术的方法为病人植入健康的器官来取代已丧失功能或患有致命性疾病的器官。肝移植是治疗各种终末期肝病的有效手段，1963年国际上开展了首例肝移植，1967年首例肝移植获长期存活。九十年代以来，随着手术技术的进步、器官保存技术的提高、免疫抑制剂的进展，临床肝移植获得迅速发展。据北美器官分配网络（UNOS）统计，至今为止全球共开展肝移植14万余例。近20年来，全球移植的数目增长了2.5倍，年例数达到10000余例，移植效果得到显著提高，1年生存率近90，5年生存率达到70以上，出现大批长期生存病例。肝移植已经成为治疗终末期肝病的一种常规治疗手段，但围手术期并发症的发生严重影响了病人的生存率和生活质量。近些年的资料显示：术后并发症在影响肝移植受者与移植物的长期存活率方面占据了主要地位，是影响肝移植病人长期生存率的主要危险因素。如何防治肝移植围手术期并发症是肝移植成功的关键，是肝移植受者长期生存的必要条件，也是移植工作者急需解决的难题。肝移植围手术期并发症主要包括：技术并发症：血管和胆管并发症；内科并发症：感染和急性肾功衰竭；排斥反应。血管和胆管并发症、排斥反应及感染仍然是威胁移植物及受者生存率的主要因素。术后早期发生的血管栓塞性并发症十分危险，多引发广泛肝组织坏死，导致肝功能衰竭而死。胆道并发症是肝移植术后常见的并发症之一，发生率达30，包括胆漏、胆管狭窄(吻合口、非吻合口)、胆管树胆泥形成和胆道感染，是造成肝移植失败及影响存活率的重要原因。肝移植后的急性排斥反应常见于术后3个月内，但可以早在术后610天发生，其发生率为10%30% 。它仍然是导致移植物失功的主要原因。感染是肝移植术后最常见的并发症，其发生率高达47%80%，是受者早期死亡的最主要原因。本研究以提高肝移植病人的长期生存率为目的，力争实现对上述围手术期并发症进行预防及早期发现和及时有效的治疗。针对肝移植术后围手术期并发症，建立完备、有效的防治策略，其意义不仅仅在于提高器官移植病人的生存率，同时还有助于我们对疾病各种发生机制、病理过程进行深入研究，提高相关疾病的诊疗水平并在相关学术领域进行推广，还为进行各项大样本调查的统计分析提供严谨的方案与资料等。当然，多项检测技术、诊疗手段的开展还可在本地区创造一定的经济效益，并在社会学方面减轻了接受移植家庭在治疗并发症、挽救病人生命方面投入的财力、人力和心理负担，以及减轻了政府在医疗方面的财政投入。本研究获得省教育厅重点实验室课题资助一项（项目编号20060912）。二 详细技术工作内容（一）肝移植术后血管及胆道并发症的预防与治疗肝移植术后血管和胆管并发症是导致移植物肝功能丧失和受体死亡的常见原因之一。1.供器官切取的改进 良好的供肝质量是肝移植成功的关键。改良腹腔器官切取技术，采用原位灌注、整块切取技术，缩短了手术时间及热缺血时间，减少了器官损伤，并在最大程度上避免了变异血管的损伤，减少了器官遗弃率。未发生因器官切取和保存不当导致的器官遗弃。该技术被国内多家医院采用，均取得了良好的临床效果，是目前国内采用最广泛的器官切取技术。良好的供肝对减少胆道并发症至关重要。这种腹部器官联合快速切取技术，使热缺血时间控制在6min以内，避免了变异血管的损伤，术后血管并发症发生率低，胆管吻合后不留置T 型管，使移植术后不但无PNF和PPF发生，且胆道并发症发生率仅为7.10%，较国内其他中心报道的为低，无肝内胆管弥漫性狭窄发生，不需再移植治疗。2.多层螺旋CT血管成像在肝移植血管重建中的意义的研究术前采用CT血管成像（CTA）检查，更准确了解受体肝动脉、门静脉的解剖变异类型，口径大小及有无狭窄或闭塞及血栓的程度和范围。这为选择适宜的血管重建吻合的解剖位置提供指导和帮助。3.肝移植血管重建方式的探讨常规通路肝动脉重建选择动脉口径较粗且供受体匹配的位置，最初采用和受体的胃十二指肠-肝动脉汇合部吻合。肝动脉细小直径3mm或肝动脉存在解剖变异的受体，没有可以用来吻合的粗大肝动脉主干，放弃常规通路重建而采用供体髂动脉-腹主动脉搭桥肝动脉重建。但随后的研究中我们发现髂动脉-腹主动脉搭桥吻合中肝动脉血栓的发生率明显高于常规通路重建，后期对这样的病例我们采用沿受体肝总动脉向下分离至腹腔动脉干，结扎切断脾动脉起始部与肝总动脉和脾动脉汇合处的腹腔干行端端吻合，保证供肝血流，避免了因髂动脉-腹主动脉搭桥所带来的动脉并发症的高发风险。在肝移植受体中，有3%13%术前存在门静脉血栓，这些病人移植术后门静脉血栓的再发率仍可高达6%40%。术中对门静脉血栓的正确处理是防止术后门静脉血栓再发的关键。对级、级血栓采用血栓切除术，级血栓行髂静脉-肠系膜上静脉架桥，级血栓行供肝门静脉和受体粗大的门静脉属支吻合。既往手术形成的门腔分流或自然形成的脾肾分流及粗大的侧支循环术中必须结扎，防止盗血综合症的发生，确保门静脉血流充足。4.术后预防性抗凝治疗标准的建立根据凝血酶原时间（PT）监测结果决定肝移植术后是否抗凝治疗。PT18 s ，无出血迹象，采用普通肝素或低分子肝素持续静点或皮下注射，2周后改为阿斯匹林；PT18s PT25 s， 腹腔无渗血或渗血少，不用抗凝处理；PT 18 s 术后腹腔渗血多，颜色深，有出血迹象，才可应用冰冻血浆、冷沉淀等血液制品。5.肝移植术中血管超声检查在血管并发症预防和诊断中的价值血管超声监测血管重建后肝动脉峰值流速和门静脉流量有助于预测术后血管并发症的发生，以便术中给与及时的纠正和调整，甚至重新吻合。术后常规多普勒超声检查，可以早期发现无症状血管并发症，及时治疗，减少血管并发症所致的移植肝丧失，避免再移植。6.腔内介入技术治疗移植术后血管、胆管并发症的研究将腔内介入技术作为治疗肝移植术后血管并发症的首选治疗方法。本研究中肝移植术后发生的11例血管并发症有8例通过腔内介入技术治愈。其创伤小，避免了再次外科手术治疗而带来的感染等并发症。可以挽救移植物，避免再移植，提高了生存率。这些措施显著的降低了血管和胆道并发症的发生，肝动脉并发症发生率3.28%，门静脉并发症发生率2.87%，胆道并发症发生率仅为7.10%，达到国内领先、国际先进水平。（二） 移植术后排斥反应1.病因及发病机制的研究随着新型免疫抑制剂的应用，肝移植术后急性排斥反应的发生率明显下降，文献报告为10%30% 。但它仍然是导致移植物失功的主要原因。我们明确了病人细胞因子（TNF-、IL-10）基因启动子多态性和趋化因子受体（CCR）基因多态性与急性排斥反应的关系，通过检测对易发生急性排斥反应的个体采取个体化的强化免疫治疗方案，有效地预防了急性排斥反应的发生。2.常规组织活检技术与特异性蛋白标记物监测制定常规活检计划，术前移植物评估，术后零时、1个月、3个月、6个月、以后每年活检一次，对活检组织采取多种病理学技术HE染色、免疫组化、原位杂交和免疫荧光，发现亚临床排斥反应给与及时处理。开展蛋白标记物C4d的免疫组化、免疫荧光检测，通过临床观察、统计学分析评估C4d在临床检验、病理检查中的应用价值。（三）肝移植围手术期内科并发症的预防及治疗感染是肝移植术后最常见的并发症，危险因素包括病人术前的全身状态和肝功能状态、有无技术上的并发症、额外强化的免疫抑制治疗，发生率为47%80%。以肺部感染率最高，肝移植术后引起急性肺损伤易导致肺部感染，为此我们针对造成肺损伤的危险因素加以预防。并根据感染的时间和菌谱选用敏感的抗菌素。本组肝移植术后感染率为40.4%。肝移植术后易并发急性肾功衰竭，通过临床分析明确肝移植术后早期急性肾功能衰竭发生地相关危险因素，以便术前加以纠正和术中加以避免，降低了术后透析治疗比例。本研究对肝移植术后合并感染性休克及肾功能衰竭的病人给与连续性血液净化治疗，这并没有增加血液动力学的不稳定性和出血倾向，相反更有利于休克的纠正和肾功的恢复及全身状态的好转，提高了移植术后生存率。三 创新点1 供肝切取技术的改进 改良腹腔器官切取技术，采用原位灌注、整块切取技术，缩短了手术时间及热缺血时间，减少了器官损伤，并在最大程度上避免了变异血管的损伤，减少了器官遗弃率。未发生因器官切取和保存不当导致的器官遗弃。该技术在国内最早被报道，被多家医院采用，均取得了良好的临床效果。是目前国内采用最广泛的器官切取技术。2 肝移植血管并发症预防及治疗 术前采用受体肝动脉、门静脉CT血管成像（CTA）评估，为术中选择适宜的血管重建吻合的解剖位置提供帮助。提出常规通路肝动脉重建选择受体的胃十二指肠-肝动脉汇合部吻合。尽量减少采用腹主动脉搭桥肝动脉重建方式，而替代采用分离动脉至腹腔动脉干、结扎切断脾动脉起始部，与腹腔动脉干端端吻合。根据术前门静脉血栓的程度和范围采取对门静脉血栓正确处理的重建方式。建立肝移植术后预防性抗凝治疗的标准。术中采用血管超声监测预测血管并发症的发生，术后床边多普勒超声检查，早期发现无症状的血管并发症，将腔内介入技术作为治疗肝移植术后血管并发症的首选方法，挽救了移植物，避免再移植。该方面的研究处于国内领先、国际先进水平。3 肝移植围内科并发症的预防及治疗 分析了肝移植急性肺损伤致肺部感染的危险因素和肝移植术后早期急性肾功能衰竭发生地相关危险因素，针对这些危险因素加以预防。对肝移植术后合并感染性休克及肾功能衰竭的病人提出了给与连续性血液净化治疗的策略。该研究居国内领先水平。4 肝移植术后排斥反应的防治 明确了病人细胞因子基因启动子多态性和趋化因子受体基因多态性与急性排斥反应的关系，通过检测对易发生急性排斥反应的个体采取个体化的强化免疫治疗方案，有效地预防了急性排斥反应的发生。开展活检组织蛋白标记物C4d的免疫组化、免疫荧光检测，发现亚临床排斥反应。该研究居国内领先、国际先进水平。五 推广应用情况及应用前景（一）发表文章及引用情况本研究共在国内外著名杂志上共发表论文27篇。参加国际及国内学术交流多次。发表文章目录论文目录：1. 吴刚，刘永锋,刘树荣,等. 终末期肝病合并门静脉血栓肝移植的临床经验.中华外科杂志2009，47：590-5932. 吴刚，刘永锋,成东华,等. 肝移植围手术期门静脉血栓的处理.中国实用外科杂志2009，29:340-3423. 吴刚,孙会东,杨蕾,等. 脾切除在防治小肝综合征中的作用.中国医科大学学报 2010，39：108-1104.吴刚，刘永锋,刘树荣,等. 原位肝移植肝动脉重建分析。中华普通外科杂志2008，23：487-4895.吴刚，刘永锋,陈旭春,等. 肝移植门静脉血栓形成的预防和治疗.中华器官移植杂志2006，27：612-6146.吴刚，刘永锋,张佳林,等. 原位肝移植肝动脉并发症的预防和治疗.中华肝胆外科杂志2006，12：604-6067.吴刚,刘永锋,张佳林,等.原位肝移植肝动脉血栓形成的预防和治疗.中国普通外科杂志2005，14：483-4858.张佳林，刘永锋，吴刚，等.利用供者髂血管重建门静脉和肝动脉肝移植1例.中国实用外科杂志2009；29（6）：528-5299.刘永锋,李桂臣,吴刚.肝移植术后胆道并发症的防治.中华外科杂志, 2008,46(12):911-91310.刘永锋，程颖.供肝的切取和保存. 中华肝胆外科杂志2000，6(4):256-25811.杨蕾，刘永锋，李弘，吴刚，等.连续血液净化在肝移植术后合并感染性休克及肾功能衰竭中的应用.医学临床研究2008，25(2):216-21812.杨蕾，刘永锋，王凤山，等.趋化因子受体多态性与肝移植急性排斥反应的关系免疫学杂志2008，24(2):24913.戴旭,徐克,程颖,赵宁,王强.肝动脉及门静脉三维CT血管造影在肝移植肝门血管重建中的意义.中华放射学杂志2005,39(11):1176-118014.徐克,戴旭.现代影像技术在肝脏移植中的应用.中国实用外科杂志2004，24(11):695-69715.陈旭春,李弘,刘树荣,吴刚.肝移植术中血管超声检查在血管并发症预防和诊断中的价值.中华器官移植杂志2009;30(7):425-42716.富大智，程颖，孟一曼，吴刚，等.肝移植术后早期急性肾功能衰竭发生地相关危险因素分析. 中国医科大学学报2009，38（6）：457-45917.刘树荣,刘永锋,张佳林,吴刚,等.供肝切取与保存技术中几个关键环节的探讨.消化外科2006,5(1):39-4118.李弘，刘永锋，孟一曼，程颖，刘树荣，吴刚，等.吲哚菁绿清除试验评估肝脏储备功能的临床应用. 中华消化外科杂志2009，8（5）：382-38319.石蕊.边缘供肝在移植中的应用.中华器官移植杂志2009,30(7):446-44820.曲宁,徐荣天.多层螺旋CT血管成像在肝移植术前对肝动脉的评价.中国医学影像技术.2006,22(9):1364-136621.曲宁,徐荣天.CT血管成像在肝移植术前的应用.国外医学临床放射学分册2006,29(1):45-4722.崔宏，Julie R Jonsson，Cathy 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