RSA的免疫学研究进展

RSA的免疫学研究进展,T淋巴细胞,T淋巴细胞（T lymphocyte）即胸腺依赖淋巴细胞（thymus dependent lymphocyte），亦可简称T细胞，来源于骨髓中的淋巴样前祖细胞，在胸腺中发育成熟。T细胞可介导适应性细胞免疫应答，在TD-Ag 诱导的体液免疫应答中亦发挥重要的辅助作用。成熟的T细胞只能表达CD4或CD8分子，即CD4+T细胞或CD8+T细胞。CD4和CD8分子的主要功能是辅助TCR识别抗原和参与T细胞活化信号的传导。 CD4+T细胞活化后，分化的效应细胞主要为Th细胞。而CD8T细胞活化后，分化的效应细胞为Tc（CTL）细胞，具有细胞毒作用，可特异性杀伤靶细胞.,T淋巴细胞亚群,根据所处的活化阶段，T细胞可分为初始T细胞（naive T cell）、效应T细胞（effector T cell）和记忆性T细胞（memory T cell）。根据是否表达CD4或CD8分子，T细胞可分为CD4+T细胞和CD8+T细胞。根据其免疫效应功能，T细胞可分为辅助性T细胞（help T cell，Th）、细胞毒性T细胞（cytotoxic T cell，Tc或CTL）、调节性T细胞（regulatory T cell，Tr）等。,辅助性T细胞,辅助性T细胞（Helper T cells , Th），具有协助体液免疫和细胞免疫的功能。Th细胞又被称为CD4+细胞，因为其在表面表达CD4(cluster of differentiation 4)。可分为Th1细胞、Th2细胞和Th3细胞等 , TH1细胞主要作用于细胞免疫，而TH2细胞与细胞外免疫反应有关。,Th1细胞主要分泌IL-2、IFN-r、TNF-a,具有免疫杀伤作用Th2细胞主要分泌IL-4、 IL-5、 IL-10，具有免疫耐受及免疫营养作用。正常妊娠中：Th2优势,调节性T细胞,调节性T细胞（T regulatory,Treg或Tr）指的是能识别靶细胞MHC分子所提呈的TCR-抗原肽，并发挥一定免疫抑制功能的T细胞。 调节性T细胞可分为天然产生的自然调节性T细胞（nTreg）, 主要是CD4+CD25+ Treg；和诱导产生的适应性调节性T细胞(aTreg或iTreg)，如Th3、Tr1，另外尚有CD8 Treg、NKT细胞等，与自身免疫性疾病的发生关系密切，其异常表达可导致自身免疫性疾病。,在种类繁多的调节性T细胞中，CD4+CD25+ Treg细胞处于极为重要的地位。 其可以调节T细胞的发育和功能，CD4+CD25+Treg在正常情况下可以维持机体内环境的稳定，调节炎症反应和自身免疫性应答在肿瘤发生过程中，CD4+CD25+Treg抑制效应T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用在移植之后，抑制效应性CD4+T细胞和CD8+T细胞的过度活化，从而抑制机体对异体移植物的排斥应答总的来说，CD4+CD25+Treg的作用是免疫负向调控。母体免疫系统对胎儿的“半同种移植物”产生耐受，即母胎耐受，正常妊娠小鼠，Treg细胞介导了母体对胎儿同种移植物的耐受，Treg细胞在妊娠期无论在外周血或其它免疫器官如淋巴结以及母胎界面都有明显地变化，并且在抑制异种反应中有非常重要的作用。,记忆性T细胞,记忆细胞是初次免疫应答后克隆消除保留下来的高亲和力细胞，它们有独特的表型，具有淋巴因子分泌、分布和迁移性以及活化的特点。 机体在产生免疫应答后可持续性的留存一群具有扩增能力的抗原特异性淋巴细胞，及免疫记忆细胞。免疫记忆是适应性免疫的主要特点之一，通过免疫记忆，机体能更迅速、有效的清楚抗原。,反复自然流产,反复自然流产（简称RSA）：是指连续发生2次或2次以上自然流产者，发生率约5%。习惯性流产（HA)：连续发生3次或3次以上自然流产者，发生率约1%。偶发性流产：约15%,病因,染色体异常胚胎染色体异常：46%-54%的自然流产与胚胎染色体异常有关，流产发生的越早，胚胎染色体异常的频率越高。包括数量的异常、结构的异常。夫妇染色体异常：3%-8%,生殖道解剖异常,子宫畸形：单角子宫、双角子宫、双子宫等Asherman综合征：指人工流产后宫颈或宫腔黏连。 宫颈机能不全：大月份流产（12周），先破水、腹痛，再少量出血，可在既往流产周数2周（多14周之后）进行宫颈缝扎。肿瘤,内分泌异常,黄体功能不全：23%-60%PCOS：习惯性流产中PCOS的发生率高达58%高PRL血症：高水平的泌乳素可直接抑制黄体颗粒细胞增生和功能糖尿病：血糖控制不良者流产发生率可高达15%-30%甲状腺功能异常,感染因素,细菌沙眼衣原体、UU、MH弓形虫病毒,血栓前状态,PTS也称高凝状态，指由多种因素引起的凝血、抗凝和纤溶系统功能失调或障碍的一种病理过程。分类遗传性PTS：凝血因子V突变3%-7%（FVL)、凝血酶原G20210A突变（4%-9%）、AT-III缺乏、APC缺乏、APS缺乏等获得性PTS：抗磷脂抗体综合征（APS）、遗传性高同型半胱氨酸血症,不明原因,不明原因反复自然流产（URSA）：占40%-80%。主要与免疫因素有关，是母体对胎儿免疫排斥的结果。自身免疫：免疫高反应型， APS、SLE、SS等同种免疫：免疫低反应型根据其免疫病理改变 ,可归纳为 5 种情况：类免疫紊乱 :表现为封闭抗体产生不足的同种免疫紊乱 ,病理学特点为 :滋养细胞浅着床 ,血管重铸障碍滋养细胞的合体层形成不足以及在种植部位有针对滋养细胞的免疫攻击现象 。,类免疫紊乱 :表现为产生抗磷脂类抗体 ( antiphospholip id antibody, APA ) ,胎盘微循环血栓的形成 ,胎盘的病理学特点为 :蜕膜血管炎、膜血管栓塞。 类免疫紊乱 :表现为组织非特异性抗体 (如抗核抗体 ANA ,抗 ds - DNA抗体 )形成 ,损害胎儿和胎盘 DNA ,引起胎盘炎症 ,病理学特点为 :绒毛炎 ,绒毛间质炎和蜕膜炎。,类免疫紊乱 :表现为组织特异性抗体 (如抗精子抗体 ,抗子宫内膜抗体 ,抗甲状腺抗体 ,抗孕激素抗体等 )形成 ,可损害胎盘和滋养细胞 ,胎盘表现出存在 APA和抗 ds - DNA抗体的特点。 类免疫紊乱 :表现为 NK细胞 ( CD56 + CD19 + 5 + )数量增加或活性升高 ,病理学特点为 :蜕膜坏死 ,蜕膜炎症 ,纤维蛋白沉着和纤维蛋白样物质形成 ,滋养细胞形态学异常,RSA临床检查,夫妇染色体、胚胎染色体宫腔镜检查内分泌功能：性激素测定、甲功、OGTT菲林三组、TORCH自身抗体检测：LAC、ACL、Beta2GP-1、ANA等高凝状态指标检测：抗凝血酶III活性、纤溶三项、血小板聚集功能、D-II聚体等,西医治疗,自身免疫型RSA:(1)免疫抑制法：用泼尼松类激素治疗。适用于APA（即ACL或ACA）持续阳性或呈中、高水平的情况。于妊娠确定开始，疗程根据APA水平变化调整，频繁出现阳性或持续阳性者用药至孕末期，用药期间APA转阴性者则12月停药.(2)抗凝疗法：用Aspirin和或低分子肝素治疗。Aspirin适用于血小板激活状态者（即血小板聚集试验阳性），用药时间从确诊妊娠开始至产前3天。药量起始为25mg/d，后续用量根据控制血小板聚集试验结果增减。低分子肝素适用于D-=聚体水平1Og/ml的高凝状态者，用药时间从不看诊妊娠开始至产前3天。药量起始为5000U/d密切测D-=聚体水平变化维持在0.20.4g/ml调整从每天一次至每8小时一次皮下注射。(3)IVIG：用于皮质激素加抗凝失败治疗失败者,同种免疫型RSA(1)小剂量淋巴细胞主动免疫法：步骤：取丈夫静脉血或第三者静脉血或脐血抗凝共20ml。分离淋巴细胞2030l06（总数）。在妻子（患者）前臂皮内多点注射，每点每次0.30.Sml。每次间隔3周即每21天注射一次，于孕前开始注射24次，受孕后40天左右加强免疫注射一次。孕前开始每一疗程免疫注射2次，第一疗程结束后鼓励在3个月妊娠。如未妊娠重新一疗程。并排除其他不孕原因。(2)浓缩白细胞血浆静脉注射法：用于治疗封闭抗体缺乏的RSA。含白细胞4亿个的血浆，于孕前开始静脉注射。每隔3周或每月一次，可直至孕27周为止。（3）IVIG：属于被动免疫治疗，