PCT鉴别细菌感染与指导抗生素应用

降钙素原 PCT 鉴别细菌感染及指导抗生素应用 感染诊断现状 WHO 2008 2011 的统计数据提示 感染是造成人类死亡最重要的因素约占全球每年总体死亡率的25 5 大约1500万人 每年全球死亡人数 单位 百万 AnthonyS Fauci M D etal NEnglJMed2012 366 454 461 其中呼吸道感染则是导致患者死亡最主要的感染性疾病每年约造成430万人死亡 70 的LRTI患者使用抗生素治疗 但是大部分LRTI是病毒性感染1 欧洲抗生素滥用情况 抗生素使用现状 EvansAT etal Lancet2002 359 1648 1654 BrielM SwissMedWkly2006 136 241 73 FilippniniM HealthPOlicy 2006 法国 希腊 葡萄牙 意大利 卢森堡 克罗地亚 波兰 冰岛 爱尔兰 西班牙 捷克 芬兰 保加利亚 瑞典 匈牙利 德国 拉脱维亚 瑞士 DDD每1000人每天 斯洛伐克 荷兰 奥地利 丹麦 挪威 斯洛文尼亚 比利时 英国 爱沙尼亚 抗生素耐药菌感染死亡率增加 RobertsR R etal ClinicalInfectiousDiseases2009 49 1175 84 APACHE 评分 感染诊断现状 临床诊断方法 临床症状和体征 缺乏特异性辅助检查血常规白细胞和中性粒细胞 严重感染时 由于骨髓抑制 白细胞反而不升高 不能客观的反应感染的真实情况胸部影像胸片 敏感性和特异性较差 可能漏诊31 的疑似病例胸部CT 敏感性和特异性优于胸片 但不适用于危重患者 且不便随访微生物学检查 金标准 耗时长 且到达急诊室的CAP患者中多达30 已接受了抗感染治疗 影响病原体检出率 叶枫 吴璐璐 CROTC通讯 2012年第四期第5页 感染诊断现状 寻求理想的辅助诊断方法很有意义 1993年 发表在Lancet的关于PCT在儿童脓毒症及感染患者的首项前瞻性研究 79名疑似感染儿童无感染 PCT 0 1ng ml重度感染 PCT6 56ng ml无全身表现的局部感染和病毒感染 PCT0 3 1 5ng ml重度感染者抗生素治疗后PCT水平下降 首次将PCT与细菌性感染及指导抗生素治疗联系起来 AssicotM etal Lancet1993 341 515 8 1994年 在健康受试者中注射内毒素 发现PCT的动力学特点 在一次内毒素刺激的人体试验中PCT的动力学变化 快速 高特异性的增长在脓毒症情况下 3 6小时即可检测到其水平的增长快速衰减半衰期约20 24小时 可以快速反映治疗效果 DandonaP etal JClinEndocrinolMetab 1994 79 6 1605 8 PCT的生物学特点 血清降钙素 CT 的前肽物质分子量 14 5kDa由116个氨基酸组成的糖蛋白质无激素活性 在细菌感染 脓毒血症状态下 PCT在各个组织 器官大量形成并释放进入血液循环系统 PCT 正常情况下 主要局限于甲状腺和肺的神经内分泌细胞表达并裂解成降钙素 脓毒血症及促炎症细胞因子可诱导全身各种组织多种类型细胞表达和释放PCT M llerB etal JCEM2001 PCT降钙素原 PCT的生物学特点 快速 感染开始后3小时即可测得 6 12小时后达到峰值峰值最高可达1000ng ml半衰期 接近24hrs几乎不受肾功能状态影响 正常情况下 是降钙素的前体健康人血液中浓度非常低 0 05ng ml 当细菌感染时 PCT可生成并释放入血液循环 儿童细菌性脑膜炎和病毒性脑膜炎恶性疾病细菌感染引起的发热可疑的白细胞增多或减少症细菌感染引起的发热外科术后 大面积创伤和烧伤重症脓毒症患者革兰氏阳性菌与阴性菌 PCT指导RTIs患者抗生素使用PCT指导ICU患者抗生素使用PCT指导抗生素使用 中国研究 Gendreletal ClinicalInfectiousDiseases 1997 在儿科患者中 PCT区分细菌性脑膜炎和病毒性脑膜炎 PCT水平 0 5ng ml提示病毒性脑膜炎PCT水平 0 5ng ml诊断细菌性脑膜炎敏感性94 特异性100 对某些恶性疾病患者的发热是否由于细菌感染引起的早期诊断 Sch ttrumpfS etal CID2006 43 468 473 感染引起药物引起肿瘤引起 PCT PCT水平在细菌感染引起的发热患者中水平最高 显著高于非感染 药物 肿瘤引起的发热患者 证明PCT可以作为鉴别细菌感染引起的发热的生物标志物CRP水平仅在感染组和药物组间有显著差异 其他组无显著差异 因而不能作为鉴别发热是否由感染引起的标志物 CRP血浆浓度 mg L 0 2 4 6 8 14 16 PCT血浆浓度 g L P 001 P 001 P 001 P 001 感染组 非感染组 药物组 肿瘤组 感染组 非感染组 药物组 肿瘤组 对嗜中性白细胞减少症的儿童患者 PCT可以很好的区分出细菌感染引起的发热 鉴别细菌感染和病毒感染引起的发热 PCT 2ng ml敏感性 96 5 特异性 97 HatzistilianouM etal ClinInvestMed Vol30 no2 April2007 发热 不发热 未感染患者PCT 0 3ng ml CRP和IL 6没有鉴别细菌感染临床效果 细菌细菌感染引起的发热病毒和其他感染引起的发热不发热非嗜中性白细胞减少症 急性淋巴细胞白血病儿童 PCT水平 时间 天 外科术后 大面积创伤 烧伤等患者血清PCT浓度变化 UzzanB etal CritCareMed 2006Jul 34 7 1996 2003 革兰氏阳性菌与阴性菌PCT浓度比较 目前国外普遍认为 PCT升高的幅度没有太大的区分不同类型细菌的能力 但是可供临床参考 比如PCT 30或40ng ml 或者更高 临床在经验性选用抗生素时应偏重考虑阴性菌感染 HettwerS etal MedKlinIntensivmedNotfmed 2012 107 1 53 62 LnPCT 研究方法 研究背景 在西方国家 下呼吸道感染 LRTI 是应用抗生素最常见的指征目前临床症状 体征以及常用的实验室检查 均无法分辨LRTI的病原体 细菌 病毒 因此约75 的患者接受抗生素的治疗 尽管有时候是病毒感染针对细菌感染 PCT是一个敏感性较高的生物学指标 它在一定程度上可以协助临床内科医师管理抗生素的使用 前瞻性 随机分层对照 单盲干预试验243名疑似下呼吸道感染患者分两组 标准组 n 119 PCT组 n 124 怀疑下呼吸道感染 LRTI 的病人使用PCT进行早期的诊断以及指导临床抗生素的使用 Christ CrainM etal Lancet2004 363 9409 600 7 PCT指导抗生素治疗方法 6 24小时后控制PCT水平可以考虑抗生素 呼吸道或血液循环不稳定威胁生命的共存慢性病需要转入ICU 可以考虑抗生素 伴随严重合并症局部感染 脓肿 积脓 宿主防御免疫不全 例如 使用非皮质激素类免疫抑制剂 慢性潜伏感染 心内膜炎 3 5 7天后重新测量 测量PCT值使用上述相同的界点值停止抗生素 对于临床评价认为需要抗生素治疗但其PCT值较低 0 25ng ml 的患者 建议不应使用抗生素对于有极低PCT值 0 1ng ml 的患者 应强烈禁止抗生素治疗 抗生素应用原则 6 24小时后控制PCT水平可以考虑抗生素 呼吸道或血液循环不稳定威胁生命的共存慢性病需要转入ICUPCT3 COPDGOLD标准第四级以上PCTIV或者CURB 2 COPD和GOLD III局部感染 脓肿 积脓 宿主防御免疫不全 例如 使用非皮质激素类免疫抑制剂 伴隨感染 需要使用抗生素 考虑PCT过程如果已经使用了抗生素 在第3 5 7天的时候重新测量PCT值 使用上述相同的界点值停止抗生素 如果一开始PCT水平 10 g l 那么当PCT峰值下降80 90 后停止抗生素 如果PCT持续较高水平 考虑治疗失败 例如抗性菌株 积脓症 ARDS 门诊病人 根据上次PCT结果决定抗生素使用的时间 0 25 0 5 g l 3天 0 5 1 0 g l 5天 1 0 g l 7天 PCT指导抗生素治疗方法 主要结论 PCT能明显减少下呼吸道感染 LRTI 患者抗生素的使用 且PCT指导抗生素撤药安全 不影响临床预后 血清PCT 0 1 g L至PCT 0 25 g L 可认为患者无细菌感染 可停用抗生素治疗 血清PCT 0 1 g L 可作为严重病例急性恶化的抗生素撤药界值 哮喘急性恶化亚组中 PCT可以预防老年患者抗生素的过度使用 针对社区获得性肺炎 CAP 患者PCT指导临床抗生素的使用 研究背景 如何确定何时停用抗生素的困难多达40 的CAP病人不出现发热 70 推测为细菌感染的CAP病人鉴定不出致病细菌 Christ CrainMetal AmJRespirCritCareMed 2006Apr7 研究方法 随机对照开放性干预试验 因CAP急诊入院患者302例疑似CAP患者分两组 对照组 n 151 接受常规治疗 PCT组 n 151 所有停用抗生素患者 6 24h再次检测PCT水平所有患者 4 6 8天时再次检测PCT水平根据以上界值停用抗生素 主要结论 PCT指导下 在病人到达医院当天 抗生素使用减少14 99 Vs85 在整个疗程中 PCT指导组的疗程时间为5天 标准组为12天两组的治疗结果相约 整体为83 住院后 死亡患者与存活患者相比 血清PCT水平明显较高 平均值0 7vs0 45g L p 0 02 CRP水平无差异 症状无法确证CAP患者中 PCT水平高于0 25g L 或高于0 5g L可以帮助临床医生对CAP的诊断 PCT水平与CAP严重程度相关 PSI评分 轻中度CAP PSI评分I III 患者PCT水平显著低于重度CAP患者 PSI评分IV或V 平均值0 3vs0 7g L p 0 001 抗生素治疗加重的慢性阻塞性肺疾病患者 COPD PCT指导抗生素的使用 研究背景COPD可由不同的因素引起 如病毒 细菌 污染物等皮质类固醇 抗氧化剂 抗生素等为治疗的选择 在治疗加重的慢性阻塞性肺疾病方面 普遍的都会采用抗生素进行治疗近年来美国的一项调查研究发现 在360家医院 总共69820位慢性阻塞性肺病的患者 有85 左右采用了抗生素治疗 研究方法单中心随机对照试验208名COPD加重需祝住院患者分两组 标准组 n 106 PCT组 n 102 所有停用抗生素患者 6 24h再次检测PCT水平短期跟踪 14 21日 长期跟踪 6个月 StolzD etal Chest 2007 131 1 9 19 主要结论 PCT可以作为COPD加重的生物标志物 可指导单个病例和单次加重发作的临床管理 短期和长期随访都可以降低抗生素的使用 PCT可在COPD出现加重指标时 显著且持续降低抗生素的使用至随访6个月时止 症状无法确证CAP患者中 PCT水平高于0 25 g L 或高于0 5 g L可以帮助临床医生对CAP的诊断 在ICU 利用PCT减少患者抗生素的使用 PRORATAtrial 研究背景 在重症监护室 ICU 治疗中缩短抗生素疗程可能会造成具有多重抗药性细菌的出现 我们旨在建立一个有效的基于生物标记物降钙素的运算法则以降低抗生素用量 BouadmaL etal Lancet2010Feb6 375 9713 463 74 研究方法 多中心随机对照试验 5所大学附属医院的7个 5个内科 2个外科 重症监护室1所综合医院的内外科重症监护室共计630名的疑似细菌感染的患者 1315名疑似感染患者的合格性被评估 685名没有被纳入研究158名在ICU住院时间估计 3天138名SAPSII 65104名在评估前用抗生素时间 24小时99名需要进行长期抗生素治疗63名后勤方面的原因46名放弃治疗31名嗜中性白血球低下15名没有医疗保险12名已纳入其他研究10名不同意研究4名低于18岁5名其他原因 630名被纳入研究并随机分配到一个处理组 311名分配到降钙素组 319名分配到对照组 4名被排除4名退出 307名纳入分析 1名在跟进过程中的第15天损失 5名别排除4名退出1名随机化两次 314名纳入分析 1名在跟进过程的第22天损失 浓度 0 25 g L强烈建议不使用抗生素 浓度 0 25并 0 5 g L不建议使用抗生素 浓度 0 5并 1 g L建议使用抗生素 浓度 1 g L强烈建议不使用抗生素 如果用于计算降钙素的学样是在研究初期取的 那么6 12小时后再取样算一次降钙素浓度 继续或停止抗生素治疗的指导方针 浓度 0 25 g L强烈建议停用抗生素 从峰浓度下降 80 或浓度 0 25并 0 5 g L建议停用抗生素 从峰浓度下降 80 或浓度 0 5 g L建议继续使用抗生素 与峰浓度相比浓度升高及浓度 0 5 g L强烈建议更换抗生素 主要结论 对于疑似感染的患者 无论是在转入重症监护室时还是在住院期PCT指导的抗生素治疗显著地降低了抗生素用量并且在疗效上非劣于标准疗法 对于PCT组的患者 在研究开始的第28天后 PCT组中的患者不使用抗生素的平均天数的绝对差值为2 7天 与使用抗生素组相比相对减少了23 小结 PCT指导抗生素使用可以减少抗生素暴露 有效 且不增加30天全因死亡率和治疗失败率 安全 SchuetzP etal BMCMedicine2011 9 107 a P 0 01b P 0 05 30天总体全因死亡率和治疗失败率PCT组和对照组无显著差异 证明安全性 JAMA荟萃分析 SchuetzP etal JAMA February20 2013 Vol309 No 7 小结 PCT指导抗生素使用可以减少抗生素暴露 有效 且不增加30天全因死亡率和治疗失败率