霍奇金淋巴瘤

复旦大学附属肿瘤医院放疗科 潘自强,霍奇金淋巴瘤,恶性淋巴瘤,霍奇金淋巴瘤（何杰金氏病） Hodgkins Lymphoma, HL (Hodgkins Disease, HD)非霍奇金淋巴瘤 Non- Hodgkins Lymphoma, NHL,霍奇金淋巴瘤概述,1832年Thomas Hodgkin报道7例淋巴结肿大伴脾肿大的临床病例和尸检发现，1865年Wilks将类似病例命名为霍奇金病(Hodgkins Disease)。1898年和1902年，Sternberg和Reed分别描述了HD中的肿瘤细胞为一种体积大，常为多核的巨细胞，现称为Sternberg-Reed细胞（R-S细胞）。,R-S CELLS,霍奇金淋巴瘤概述,长期以来，对HD中的肿瘤细胞来源一直不明，近年来研究表明其起自生发中心B细胞或其衍生细胞，因此，将HD归入淋巴组织肿瘤，并更名为霍奇金淋巴瘤(Hodgkins Lymphoma)随着免疫学和分子生物学的进展，两种不同的亚型被证实，即结节性淋巴细胞为主型和经典型。,霍奇金淋巴瘤流行病学,在世界各地的发病情况差异较大，在欧美国家多发，占淋巴瘤的45%，而我国和日本发病率较低，占8%，与日本较接近（7.6%）。 中位发病年龄26-31岁，70%以上病例在40岁以下发病。 男性发病高于女性，约为1.4倍，主要见于小于10岁的儿童和大于50岁的成年人，而10岁到40岁之间的年龄段女性发病更多见。,霍奇金淋巴瘤病因学,病因不清楚一般认为与遗传倾向和感染有关，尤其是与EB病毒感染密切相关。同卵双胞胎比异卵双胞胎显著增高。但家族性霍奇金淋巴瘤发病不到5%,霍奇金淋巴瘤临床表现,1. 无痛性淋巴结肿大 80%颈淋巴结累及，50%纵隔侵犯，90%表 现为相邻区域淋巴结侵犯，单独结外病变罕见 2. 全身症状 原因不明发热，夜间盗汗，体重下降，全身瘙痒，酒精诱发性疼痛,霍奇金淋巴瘤临床表现,3. 脏器侵犯症状和淋巴结局部压迫症状 脾脏侵犯机理不明，但脾侵犯可能增加疾病播散机会，肝或骨髓侵犯均伴有脾侵犯 韦氏环、上呼吸消化道，中枢神经系统、皮肤侵犯少见,霍奇金淋巴瘤辅助检查,病理活检:是确诊和病理分类的主要依据，要求完整切除整个淋巴结，且尽量选择受炎症干扰较小部位的淋巴结，如腋下、锁骨上淋巴结。尽量避免颌下、腹股沟淋巴结活检。 细胞学穿刺检查:仅作为筛选的步骤或诊断的提示，也可用在复发病例的辅助检查。,霍奇金淋巴瘤辅助检查,血象 无特殊，约10%的病例有小细胞低色素性贫血。晚期病人常有白细胞和淋巴细胞减少。 骨髓象 骨髓侵犯小于5%。骨髓涂片找到RS细胞，对诊断有特殊价值。,霍奇金淋巴瘤辅助检查,血沉 活动期增快，缓解期正常。 可预测早期复发和预后。 血清生化检查 乳酸脱氢酶随病情进展而增高，对病情及预后的判断有帮助。 X线检查 典型胸部病变常表现为前上纵隔双侧不对称肿块影，纵胸比大于1/3为大纵隔。,霍奇金淋巴瘤辅助检查,霍奇金淋巴瘤辅助检查,CT 分期首选影象方法，可发现25%-40%胸片漏诊病变，能更精确地识别纵隔、心包、胸膜、肺和胸壁病变。准确发现腹部和盆腔肿大淋巴结，但只能以大小确定异常（大于或等于1.5cm）MRI 对纵隔、腹膜后和盆腔淋巴结敏感性与CT相仿，对鉴别治疗后纤维化与肿瘤残留或复发有优势。有报道是确定骨髓侵犯的敏感方法,胸片与CT比较,胸部CT,胸部CT,胸部CT,腹部CT,腹部CT,腹部CT,霍奇金淋巴瘤辅助检查,淋巴管造影敏感性和特异性均在90%以上，比CT的敏感性高10%。可显示淋巴结内部结构，指导隔下放射野设定和随访。有局限性，只能显示盆腔和腹膜后乳糜池以下淋巴结，肠系膜和腹腔淋巴结不显影，且有一定的禁忌症。,淋巴管造影,盆腔CT与淋巴管造影,霍奇金淋巴瘤辅助检查,B超 简便、无创、低价的常用方法。但敏感性和特异性受人为因素干扰。核素镓扫描 有助识别隐匿病灶，但假阳性和假阴性可高达30%-50%。,霍奇金淋巴瘤辅助检查,PET-CT NCCN指南已作为常规诊断、分期、评判疗效和残留病灶的方法。 敏感性、特异性、准确性高。 价钱昂贵，且有一定的假阳性。,PET在淋巴瘤分期中的作用,FDG CT敏感性88%84%特异性83%31%准确性85%54%,霍奇金淋巴瘤辅助检查,剖腹探查 在60年代，美国Stanford大学开始采用，曾被广泛应用，作为检测病变范围和决定单纯放疗的主要方法。现已基本弃用。,霍奇金淋巴瘤诊断,病史：B组症状，其他症状体格检查：淋巴结、韦氏环、肝脾等病理学检查：淋巴结活检、穿刺、免疫组化实验室检查：血常规、肝肾功能、血沉影像学检查：胸正侧位片、颈胸腹盆CT 选项：双足背淋巴造影、核素镓扫描、 PET 其他:骨穿、骨髓活检（膈下病变、B组症状） 剖腹探查,霍奇金淋巴瘤分期,1971年 Ann Arbor分期 （淋巴结分区） 1989年 Cotswald分期,淋巴结分区,霍奇金淋巴瘤分期,I期 侵及一个淋巴结区（I），或侵及一个单独的淋巴 结外器官或者部位（IE）II期 横膈同侧的两个或多个淋巴结区受累（II），或 外加局限侵犯一个淋巴结外器官或部位（IIE）III期 横膈两侧淋巴结区受累（III），或外加局限侵犯 一个淋巴结外器官或部位（IIIE），或脾（IIIS) 或二者（IIIE+S）IV期 一个或多个淋巴结外器官的弥漫性受累，伴或不 伴相关淋巴结受累,霍奇金淋巴瘤分期,每一期分为A,B 两组：A组：无全身症状B组：以下症状之一 不明原因发热高于38度，连续3天以上 夜间盗汗 明确诊断前6个月内无原因体重下降超过10%,霍奇金淋巴瘤分期 Cotswolds modification of the Ann Arbor staging classification,Stage I Involvement of a single lymph node region or lymphoid structure (e.g. spleen, thymus, Waldeyers ring)Stage II Involvement of two or more lymph node regions on the same side of the diaphragm *(the mediastinum is single site: hilar lymph nodes should be considered to be lateralized and when involved on both sides constitute stage II disease). The number of anatomical regions involved should be indicated by a subscript ( e.g. II1).Stage III Involvement of lymph node regions or lymphoid structures on both sides of the diaphragm III1 Subdiaphragmatic involvement limited to spleen, splenic hilar nodes, celiac nodes, or portal nodes III2 Subdiaphragmatic involvement includes paraaortic, iliac, or mesenteric nodes plus structures in III1StageIV Involvement of extranodal site(s) beyond that designated as E Involvement of liver or bone marrow.,霍奇金淋巴瘤分期Cotswolds modification of the Ann Arbor staging classification,A No symptomsB Unexplained weight loss of more than 10% of the body weight during the 6 months before staging investigationX *Bulky disease: 10cm maximum dimension of nodal mass Mediastinal mass maximum width 1/3 the internal transverse diameter of the thorax at the level of T5/6 on PA CXRE Localized involvement of extralymphatic tissue, alone as the only site of disease (IE ), or by limited direct extension from ( contiguous with ) a know nodal site or proximal to a know nodal site (excluding liver and bone marrow)CS Clinical stagePS Pathological stage, indicating staging biopsies *CS or PS subscript designations for identified extranodal sites: M bone marrow; H liver; L lung; O bone; P pleura; D skin,霍奇金淋巴瘤分型,结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤(NLPHL) 经典型霍奇金淋巴瘤 结节硬化型霍奇金淋巴瘤(NSHL) 混合细胞型霍奇金淋巴瘤(MCHL) 富于淋巴细胞性经典霍奇金淋巴瘤(LRCHL) 淋巴细胞消减型霍奇金淋巴瘤(LDHL),结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤(NLPHL),仅占HL的5%6%平均年龄：25岁，男：女=3：1临床表现为颈或腋淋巴结肿大，较少累及纵隔初诊时I+II75%治疗反应：CR90%后期复发较多见，通常为孤立结节复发，但不影响生存率死亡原因常为NHL或其他肿瘤,结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤(NLPHL),均为结节型，少数可有弥散区细胞背景以淋巴细胞为主诊断性R-S细胞很难找到或缺乏免疫表型特点：CD45(+)，CD15及CD30(-)B-细胞相关抗原，如CD19、CD20、CD22及CD79a有表达，但免疫球蛋白(-),CD20,CD57,NLPHL,NLPHL,结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤(NLPHL),经典型霍奇金淋巴瘤,典型的R-S细胞特异性免疫表型CD15(+),CD30(+),T或B细胞相关抗原通常为阴性。R-S细胞起源于生发中心B细胞，一般不发生突变。,MCHL,NSHL,NSHL,CD30,CD15,结节硬化型霍奇金淋巴瘤(NSHL),占60-80%，好发于年轻女性临床为颈或锁骨上淋巴结肿大，常累及纵隔发病时大多为I-II期，80%获长期缓解病理形态以胶原纤维束将肿瘤分割成结节为特征，伴腔隙型R-S细胞,结节硬化型霍奇金淋巴瘤(NSHL),混合细胞型霍奇金淋巴瘤(MCHL),占15-30%，好发于成人，男女之比2：1腹部和脾脏累及多见，发病时常为晚期，对治疗反应差肿瘤细胞主要为典型R-S细胞和单核R-S细胞，散布在淋巴细胞、组织细胞、中性粒细胞、酸性粒细胞和浆细胞的炎症背景中。,混合细胞型霍奇金淋巴瘤(MCHL),MCHL,R-S CELL,富于淋巴细胞性经典霍奇金淋巴瘤(LRCHL),占6%可能为混合细胞型的早期阶段或新亚型弥漫性生长，正常淋巴结结构被湮没，背景为大量小淋巴细胞，其间散布数量不多、典型的R-S细胞,富于淋巴细胞性经典霍奇金淋巴瘤(LRCHL),淋巴细胞消减型霍奇金淋巴瘤(LDHL),最少见，5%好发于老年人、HIV+患者可以由LRCHL、MCHL转化来确诊时往往晚期，临床表现为腹腔淋巴结肿大，并累及脾、肝、骨髓弥漫浸润，R-S细胞多，可为典型性或多型性,淋巴细胞消减型霍奇金淋巴瘤(LDHL),霍奇金淋巴瘤鉴别诊断,霍奇金淋巴瘤预后因素,分期大肿块，尤其大纵膈B组症状受累淋巴结区域其它：年龄、性别、病理分类、 ESR、LDH,霍奇金淋巴瘤治疗,放射治疗化学治疗化、放疗综合治疗免疫治疗其他治疗,霍奇金淋巴瘤放射治疗,霍奇金淋巴瘤生物学行为特征，播散方式按淋巴管、淋巴结连续逐级播散，且复发绝大多数发生于临近淋巴结。从而在治疗策略上利用扩大野放射治疗技术，使早期病例的治愈率明显提高。,霍奇金淋巴瘤放射治疗,放射技术： 大面积不规则野 斗蓬野 Mantle 锄形野 盆腔野 TNI (Totol Nodal Irradiation) sTNI (subtotal Nodal Irradiation) 累及野 IF (Involved Field) 扩大野 EF(Extended Field,霍奇金淋巴瘤全淋巴照射范围,霍奇金淋巴瘤斗蓬野照射范围,霍奇金淋巴瘤斗蓬野照射范围,霍奇金淋巴瘤倒Y照射范围,霍奇金淋巴瘤放射治疗,特殊照射： 肺照射 肝照射 耳前野照射 卵巢移位与盆腔照射 男性盆腔照射,霍奇金淋巴瘤放射治疗,放射剂量：总剂量：3600-4400cGY分隔剂量：150-200cGY/F权重剂量计算,霍奇金淋巴瘤放射剂量,霍奇金淋巴瘤化学治疗,ABVD ADM 25mg/m iv 1,15d BLM 10mg/m iv 1,15d VLB 6mg/m iv 1,15d DTIC 375mg/m iv 1,15d,MOPP NH2 6mg/ m iv 1,8d VCR 1.4mg/ m iv 1,8d PCB 100mg/m p.o, 1-14d Pred 40mg/m p.o. 1-14d,霍奇金淋巴瘤化学治疗,二线方案：MINE IFO 1333 mg/m2 i.v. d13（mesna 解救） MIT 8 mg/m2 i.v. d1 Vp-16 65 mg/m2 i.v. d13 三周重复,Stanford V： ADM 25 mg/m2 i.v. w1,3,5,7,9,11 VLB 6 mg/m2* i.v. w1,3,5,7,9,11 HN2 6mg/m2 i.v. w1,5,9 VCR 1.4 mg/m2 （max 2mg） i.v. w2,4,6,8,10,12 BLM 10 mg/m2 i.v. w2,4,6,8,10,12 Vp-16 60 mg/m2 i.v. w3,7,11 PND 40 mg/m2* p.o. qod (12w),霍奇金淋巴瘤疗效,总生存率% 分期 病例数 5 年 10 年 20年 I-II 812 96 92 71 IIIA 180 90 82 71 IIIB 111 86 78 58 IV 132 82 75 70 Results of treatment for Hodgkins Disease at Stanford University(1980-2000),霍奇金淋巴瘤疗效,无复发生存率% 分期 病例数 5 年 10 年 20年 I-II 812 88 86 84 IIIA 180 81 76 76 IIIB 111 74 74 74 IV 132 67 65 63 Results of treatment for Hodgkins Disease at Stanford University(1980-2000),复旦肿瘤医院霍奇金淋巴瘤资料分析,1997年王风英等报道1974年4月-1989年4月收治191例 I、II期霍奇金淋巴瘤放射治疗长期疗效I期五年、十年、十四年生存率分别为93.2%、87.5%、74.5%II期五年、十年、十四年生存率分别为88.3%、78.6%、78.6%分析放射范围与疗效关系，预后因素，未报道后期损伤和第二肿瘤,与治疗有关的并发症和后遗症,1.近期副反应 放疗： 皮肤反应 血象改变 全身症状 化疗： 消化系统 血液系统 神经系统,治疗并发症和后遗症,2.远期并发症和后遗症 感染 放射性肺炎 甲状腺机能减退 生殖系统后遗症 心血管病变 第二肿瘤,放射性肺损伤,出现在照射后6-12周，也可发生在照射过程中与肺照射容积、总剂量、分割剂量有关常规斗蓬野照射发生率低，但全肺或半肺照射时可达20%，合并化疗尤其ABVD增加发生率一般无症状，仅5%有症状，表现为咳嗽、胸痛、发热、气急,放射性肺损伤,胸片急性期表现为渗出性改变，且常与放射野吻合治疗应积极、及时、足量使用糖皮质激素和抗生素症状缓解快，但激素应缓慢减量，以免症状反复,放射性肺损伤,放射性肺损伤,放射性肺损伤,心血管病变,心肌梗塞 发生率增加3-10倍 放射剂量损伤效应 照射30Gy 3.5 可能与蒽环类药物有关心包炎 发生于钴60照射，单胸前野照射， 大分割照射,第二肿瘤,继发白血病 发生率1.5-10%，治疗后4-8年为高峰， 化疗后白血病危险性增加10-20倍，与MOPP方案有关， 也可能与脾切除有关继发非霍奇金淋巴瘤 发生较白血病晚，发生率为1.8%,第二肿瘤,实体瘤 治疗后15年发生率7.5%，20年发生率13.5%，与放射有关，尤其全淋巴照射后，剂量,发生率 支气管肺癌危险性 1.9-7.7倍 乳腺癌 1.4-4.1倍，与年龄有关 20-29岁 17倍，20岁 38倍 甲状腺癌 2.4-68倍，与年龄有关 消化道肿瘤 1.2-10倍,第二肿瘤,Blood杂志,2002年报道一组1445病例中，199人发生第二肿瘤，其中：乳腺癌 39肺癌 27白血病 27淋巴瘤 26胃肠道肿瘤 25,霍奇金淋巴瘤治疗后死亡情况分析,Stanford报告：PS IAIIIB RT 或 CMT死亡率：107/326死亡原因：HD 41%第二肿瘤 26%心血管病 16%,霍奇金淋巴瘤治疗后死亡情况分析,Motality,Second Malignancy,Hodgkins Disease,Cardiac,Other,Infection,Years,霍奇金淋巴瘤治疗策略,近二十年来，大量临床研究对早期病例采用低毒性联合化疗和累及野放疗的综合治疗。也取得类似的良好预后。,早期霍奇金淋巴瘤