新型降脂药物

药学基础课程论文学生姓名： 林弘章 学 院： 生命科学与技术学院 专 业： 生物技术 学 号： 学年学期：2015-2016学年 第二学期2016年6月20日新型降脂药物Repatha摘要 Repatha（Evolocumab）是由美国安进公司（Amgen）开发，于2015年7月获得欧盟批准，2015年8月获得FDA批准，成为全球首个新一代PCSK9抑制剂类降脂药。该药被批准用于治疗家族性高胆固醇血症及原发性高胆固醇血症。PSCK9为Repatha以PCSK9为靶标，抑制其活性，从而提升肝脏清除低密度脂蛋白(LDL-C)的能力。关键词：Repatha，高胆固醇血症，PCSK9心血管疾病是现今威胁人类健康的主要疾病。研究表明，低密度脂蛋白胆固醇是导致心血管疾病的主要因素，患者体内的LDL-C 浓度每降低40 mg/dL，其心血管疾病风险即20%-25%。目前临床使用的主流降胆固醇药物是他汀类药物（肝胆固醇合成抑制剂）和依泽替米贝（胆固醇吸收抑制剂）。这些药物可以显著降低人体内的LDL-C水平，同时降低心血管疾病风险。在临床使用中，发现较多的病人出现了药物耐受性。然而，临床上仍有大量患者不能服用他汀类药物和其他可用疗法，为解决临床需要，新型调脂药的研究成为了新的目标。1 基本信息Evolocumab由美国安进公司（Amgen）基于中国仓鼠卵巢细胞（CHO）通过重组DNA技术制得，属于人源单克隆抗体。其分子式为C6242H9648N1668O1996S56，相对分子质量，是一种人源免疫球蛋白G2，具有一条2重链(1-441)humanVH(Homo sapiens IGHV1-18*01 (93.9%)- (IGHD)-IGHJ6*01)8.8.8(1-115)Homo sapiens IGHG2*01(116441) (129-214)- disulfide and lambda light chain(1-215)human V-LAMBDA (Homo sapiens IGLV2-14*01(95.9%)-IGLJ2*01 9.3.9(1-109)- IGLC2*01 (110-215)。2 作用机理PCSK9蛋白是一种丝氨酸激酶，由肝脏合成。它可以与肝脏表面的LDL受体结合，从而降低肝脏降解LDL-C的能力，促使体内LDL-C累积。因此体内PCSK9蛋白活性高意味着高LDL-C水平。PCSK9活性受抑制后，其介导的低密度脂蛋白受体（LDLR）降解受阻，从而使肝细胞表面LDLR的水平升高。高含量的LDLR可以和血浆中LDL结合，然后将其转运至溶酶体降解，由此达到降低LDL水平的目的，同时也能降低其他一些脂蛋白的水平。3 研发过程在 Evolocumab 的整个开发过程中，安进公司共组织了26项临床研究，其中包括2项生物药剂学研究、8项临床药理学研究、16项期或期临床研究。2003年，PCSK9蛋白在LDL积累中的作用被阐明，同年安进公司即开始了在PCSK9方面的研究。2007年，安进公司的科学家首先解析出PCSK9的蛋白质三维晶体结构。2009年，Evolocumab开始进入临床研究阶段。2015年6月，FDA咨询委员会一致认同Evolocumab在治疗高胆固醇血症中疗效大于风险，支持将其用于治疗家族或非家族性高胆固醇血症患者；7月17日Evolocumab获批在欧盟上市，商品名为Repatha。5 适应症欧盟委员会（EC）批准的Repatha 使用范围为：作为饮食的一种辅助疗法，用于治疗原发 性高胆固醇血症或混合性血脂异常成年患者； 联合其他降脂疗法，用于成人或12 岁及以上年龄的家族性高胆固醇血症（homozygous familial hypercholesterolemia，HoFH）患者；联合他汀类药物或者其他降脂疗法，用于治疗接受最大耐受剂量的他汀类药物治疗仍无法达到降 LDL-C 目标 的患者；单独或联合其他降脂疗法，用于不能耐受他汀类药物或他汀类药物禁忌的患者。该药物为处方药，但患者经培训后可遵医嘱自行注射。4 临床效果4.1 治疗非家族性高胆固醇血症及 HeFH共针对7400名非家族性高胆固醇血症及HeFH患者进行了临床试验，其中1项双盲、包含1700名非家族性高胆固醇血症及HeFH受试者的PhaseII研究显示：分别以140mg/两周和420mg/月的剂量给予Evolocumab12周，导致其LDL-C水平与安慰剂组相比降低了50%-70%；与依泽替米贝组相比降低了35%-40%。Evolocumab不仅能降低受试者的LDL-C水平，同时也可显著下调其他脂类参数。以1项名为MENDEL-2的PhaseIII研究为例，以420mg/月的剂量治疗12周后，受试者的总胆固醇（TC）、非高密度脂蛋白胆固醇（Non-HDL-C）、载脂蛋白B（ApoB）、脂蛋白Lp(a)、三酰甘油（TG）、极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、载脂蛋白A1（ApoA1）分别下降了37%、53%、51%、26%、22%、22%、9%、5%。另1项双盲的、包含4000名非家族性高胆固醇血症及HeFH受试者的PhaseIII研究显示：以140mg/两周和420mg/月的剂量给予Evolocumab12周后，受试者的LDL-C水平与安慰剂组相比降低了55%-75%；与依泽替米贝组相比降低了35%-45%。这个实验结果的重现性很高，在不同年龄、种族、性别、体质、心血管风险下均得到了相同的结果。4.2 治疗HoFH共针对155名HoFH患者（包括14名大于12岁的儿童）进行了临床实验。其中1项PhaseIII研究显示，以420mg/月的剂量给药12周后，Evolocumab组HoFH患者的LDL-C比安慰剂组降低了31%，并且使多项脂类参数大幅下降。将给药剂量加倍后（420mg/两周），HoFH患者的LDL-C水平平均下降了37%。4.3 他汀类耐药组在名为GAUSS 的 1 项 Phase II 研究中，挑 选了157 名他汀类药物耐受的高胆固醇血症患者 （LDL-C100 mg/dL）进行临床试验。分别考 察了Evolocumab 的用量为280、350、420 mg/ 月 时的疗效。结果显示，在用药 12 周后，与依泽替 米贝组相比，420 mg/ 月组的LDL-C 浓度下降了 38%。这说明在治疗他汀类药物耐药的病患方面， Evolocumab 的效果远优于依泽替米贝。4 竞争药物在Repatha上市前市场上治疗高胆固醇血症主要使用他汀类药物例如Lipitor与Zocor，此类药物作用机理与PCSK9抑制剂类药物完全不同，他汀类药物仅对20%的家族性高胆固醇血症患者有效。6 不良反应在关于 Evolocumab 安全性的实验中，共考察了4 871名受试者，其中75%受试者的胆固醇为中度或重度水平。其中一项名为OSLER的PhaseIII试验显示，Evolocumab组、安慰剂组和依泽替米贝组中报道的副作用案例数量总体相似，均在46%-58%的范围内。其中，最常出现的5种副作用及其发生概率分别为：鼻炎（12.2%）、上呼吸道感染（7.7%）、流行性感冒（7.1%）、关节痛（6.9%） 以及背痛（6.5%）。其他一些可能出现的副作用还包括肌肉相关疾病（9.2%）、肝功能指标上升（1.8%）、肌酶上升（1.0%）。这些受试者中约有7.1% 的人群副作用较为严重6 国内研发现状Evolocumab 在临床上表现出了良好的治疗效果，并已获准在欧盟上市，但目前安进公司尚未在中国提交新药注册申请，该药进入中国市场还尚待时日。2014年安进公司新申请了4项关于Evolocumab的国际专利，但未见其针对该产品在中国申请知识产权保护，这可能是由于其知识产权策略尚在布局之中。由于 Evolocumab才刚刚上市，许多关键数据还未披露，对其仿制还存在一些技术上的难点，国内外尚未见其生物仿制药的报道。7 结语PCSK9作为难得的新降脂靶标引来了世界各大药厂的激烈竞争，除安进外，赛诺菲也以巨资在美国斥巨资获得加速审评资格，超越安进抢先上市，而辉瑞公司的同类药物也已经完成期临床测试，即将上市。目前，其适应症范围仍较狭窄，进一步对于心血管疾病的效果还有待研究验证。在中国，国家卫计委也将PCSK9抑制剂作为重点研究方向，相信这将快速推进相关仿制与创新药的上市。【参考文献】1王华萍,孙炎,郭璇,徐丹. 调脂新药Evolocumab的临床评价J. 中国处方药,2014,09:143-144.2顾智淳,刘晓琰,沈珑,倪晓珺,钟晗. 前蛋白转化酶枯草溶菌素9抑制剂:调节血脂的新策略J. 中国新药与临床杂志,2014,09:629-634.3王梅,李艳芳. 前蛋白转化酶枯草溶菌素9相关影响因素及其抑制剂的研究进展J. 中华老年心脑血管病杂志,2016,05:549-550.4马帅,温颖玲,周伟澄. 2015年美国FDA批准上