碳青霉烯类的应用-陆国平.ppt

复旦大学附属儿科医院重症医学科陆国平 碳青酶烯 路到了何方 细菌耐药已成为全球关注的焦点 美国 2015 03已实施抵抗耐药细菌威胁计划17 全球范围内 ESKAPE 耐药已成为导致患者发病及死亡的重要原因16 16 RiceLB JInfectDis 2008Apr15 197 8 1079 81 17 USA NationalActionPlanforCombatingAntibiotic ResistantBacteria 2015 0318 WHO 2014年全球耐药报告 httpwww who intdrugresistancedocumentssurveillancereporten WHO 近三十年以来 无一新型抗生素被研制出来18 抗生素耐药性是 当今世界面临的最紧迫的公共卫生问题之一 尽一切力量确保抗生素的有效性 奥巴马 发现无效 TroublesomeBugsAbilityto escape theeffectsofcurrentantimicrobialtherapy EnterococcusfaeciumVRE肠球菌StaphylococcusaureusMRSA金葡菌KlebsiellapneumoniaeCRK肺克AcinetobacterbaumanniiCRABPDRAB鲍曼不动PseudomonasaeruginosaCRPAPDRPA绿脓EnterobacterspeciesCRE肠杆菌 细菌MDR XDR PDR 碳青霉烯药物发展史 分类 作用机制 碳青霉烯类抗生素PK PD参数 T MIC40 抗菌谱及抗菌活性对比 抗革兰阳性菌活性 亚胺培南 帕尼培南 比阿培南 美平抗革兰阴性菌活性 美平 帕尼培南 亚胺培南 比阿培南 体外抗菌活性比较 亚胺培南美罗培南比阿帕尼培南厄他培南G 肠球菌 粪肠 肠杆菌科 绿脓杆菌 鲍曼不动杆菌 厌氧菌 1 SchurekKNExpertRevAntiinfectTher2007 5 185 1982 KatternJNClinMicrobiolInfect2008 14 1102 11113 NicolauDPExpertOpinPharmather2008 9 23 37 抗铜绿假单胞菌活性比较 不同碳青霉烯对100株铜绿假单胞菌MIC累积曲线 Jinfectchemother 2008 14 238 243 抗铜绿假单胞菌活性比阿培南 美罗培南 亚胺培南 帕尼培南 抗鲍曼氏不动杆菌活性比较 比阿培南VS亚胺培南 对抗鲍曼氏不动杆菌比阿培南活性是亚胺培南的2倍 碳青霉烯 美罗培南 OH COOH O N 提高了对人体肾脱氢肽酶的稳定性 1 甲基 CH3 世界首创的碳青霉烯单方制剂 增强了抗菌活性和化学稳定性 S CH3 CH3 NH2 O CN 弱碱性基团PKA 7 4 增强了对多种革兰阴性菌 尤其是绿脓杆菌的抗菌活性 降低了对中枢和肾脏的毒性 美罗培南的安全性最高 Jpn J Antibiotics53 479 511 2000Sunagawa Metal JAntibiotics 48 5 408 1995 美罗培南对耐药的肠杆菌科细菌MIC低 Kone Kaniga etal AAC2010 54 5 2119 2124 CIPRE 环丙沙星耐药的肠杆菌科细菌 AdaptedwithpermissionfromLivermoreDM ClinInfectDis2002 34 634 640 主动泵出系统流出通道 OprM 外膜 胞浆周围间隙 连接脂蛋白 MexA 胞浆膜 流出泵系统 MexB 膜孔蛋白 美罗培南被泵出细胞外 但亚胺培南不受影响Whowillgodeeper 耐药机制 孔蛋白和外排泵机制 绿脓杆菌对美罗培南的耐药机制 与PBPs亲和性更强有多个通道进入细菌体内 受D2通道缺失的影响小耐药需要D2通道缺失和外排体统抗进的双重突变 该发生率仅为10 14 40 30 20 10 0 对照美平亚胺培南 无诱导 0 313 g ml0 313 g ml 亚胺培南对绿脓杆菌产 内酰胺酶的诱导能高 1 3 9 37 5 绿脓杆菌P aeruginosa BI 633 KatsunoriKanazawa J Antibiotics Vol 52 No 2pp 142 149February1999 内酰胺酶活性 高潜在耐药 低潜在耐药 CunhaBA Antibioticresistance Controlstrategies CritCareClinNorthAm8 309 328 1999 抗菌活性比较 抗葡萄球菌 肠球菌等活性厄他培南 帕尼培南 亚胺培南 美罗培南 对大肠杆菌 肺炎克雷伯杆菌 枸橼酸杆菌属美罗培南有较强的抗菌活性 对铜绿假单胞菌比阿培南 美罗培南 亚胺培南 帕尼培南 对鲍曼不动杆菌比阿培南 亚胺培南 美罗培南 帕尼培南 应用特点 哺乳动物无细胞壁 不受此影响 对宿主毒性小广谱和强大的抗菌活性 和厌氧菌 对临床常见 内酰胺酶 如AmpC 高度稳定肠杆菌科细菌高度敏感 对碳青霉烯类耐药少见迅速杀菌和减少内毒素的释放对真菌无效血液透析均可清除 临床疗效肯定 安全性和耐受性良好 内酰胺酶的稳定性 碳青霉烯类对质粒介导的超广谱 内酰胺酶 染色体及质粒介导的头孢菌素酶 AmpC酶 高度稳定 被碳青酶烯 金属 内酰胺酶 KPC OXA 水解灭活 碳青酶烯类抗生素耐药 1 碳青霉烯类抗生素 如美平 泰能2 四代头孢菌素3 氟喹诺酮类 环丙沙星 左氧氟沙星4 氨基糖苷类 阿米卡星 持续高产AmpC酶细菌感染治疗 避免使用第三代头孢菌素 酶抑制剂复合制剂 氟氧头孢 flomoxef 碳青霉烯策略性观点 初始经验性治疗 充分评估致病菌 耐药性 策略性使用碳青霉烯 个体化选择治疗无效后经验性替换 充分了解当地耐药监测结果 注意碳青霉烯耐药非发酵菌快速增加目标治疗 治疗有效的经验性策略轮换 强调对碳青霉烯的保护 减少碳青霉烯暴露带来的耐药菌选择压力 内酰胺酶 金属碳青霉烯酶 B类 活性部位需要有锌离子结合 包括 NDM 1 IMP VIM GIM SIM SPM等型别 非金属碳青霉烯酶 活性部位不需要金属离子存在 包括OXA D类 KPC C类 代表酶 碳青霉烯类耐药机制 碳氢酶烯酶 Zn 酶 KPC OXA 金属 内酰胺酶 获得性金属酶有5类基因型 IMP VIM SPM和GIM SIM 铜绿和不动杆菌多见 IMP21 8 VIM21 3 根据第五特征分为3a 广泛 3b 气单胞菌 3c 戈氏军团菌 三群 根据基因相似性将3a 3b细分为3个亚型B1 B2 B3 水解碳青酶烯类 对哌拉西林和氨曲南敏感酶抑制剂无效 KPC 肠杆菌尤其肺克 非发酵菌已经出现转座子快速传播 肠杆菌MIC2 4或抑菌圈16 19mm三代 四代 ESBLs AMPC 耐药应考虑纸片法 肉汤稀释法常显示敏感 自动分析法显示很低耐药 Etest法均不能检出 即使耐药也可能有其他机制如AmpC 外膜通道 改良Hodge只能证明碳氢酶烯耐药 不能确证 确证应PCR治疗 碳氢酶烯 酶抑制剂无效 替加环素 但血浆 尿浓度低 选用多粘菌素 KPC 据文献报道 3种KPC酶都需要合并膜孔蛋白OmpK35的缺失 引起细菌对碳青霉烯类药物耐药 碳青霉烯耐药机制比较 1 SchurekKNExpertRevAntiinfectTher2007 5 185 1982 KatternJNClinMicrobiolInfect2008 14 1102 11113 NicolauDPExpertOpinPharmather2008 9 23 37 碳青霉烯类耐药菌的主要机制 碳青霉烯NOWORK 4种革兰阴性菌碳青霉烯耐药趋势 CHINET2006 2012 亚胺培南 0 9 8 9 29 1 56 8 2010年CHINET全年耐药监测14家医院9225株大肠埃希菌耐药率 2010年CHINET全年耐药监测14家医院5529株克雷伯菌属耐药率 不动杆菌对亚胺培南的耐药性 CHINET数据 铜绿假单胞菌对亚胺培南的敏感性 复旦儿科大肠埃希菌及肺炎克雷伯菌耐药率 复旦儿科鲍曼不动杆菌及铜绿假单胞菌耐药率 鲍曼不动杆菌耐药率 铜绿假单胞菌耐药率 复旦儿科2015两种金黄色葡萄球菌耐药率 碳青酶烯抗生素临床应用 嗜麦芽窄食单胞菌 黄杆菌对其耐药 对严重感染病菌不明时需要考虑到MRSA和真菌感染 则需要与万古霉素或其它糖肽类 抗真菌药物合用 广谱抗菌活性 应注意菌群失调及二重感染可能 真菌 嗜麦芽 黄杆菌 目前已有耐碳氢霉烯的大肠 肺克 铜绿 注意药物相互作用及肾脏衰竭时碳青霉烯的剂量调整 CRE感染治疗 抗生素选择 碳青霉烯类抗生素 体外敏感或中介 多粘菌素 Polymyxins 替加环素 Tigecycline 磷霉素 Fosfomycin 联合用药 利福平等酶抑制剂 MK 7655 NXL104 Avibactem SouhaS Kanj MayoClinProc March2011 86 3 250 259 碳青霉烯暴露CarbapenemExposure 既往90天内使用过碳青霉烯类抗生素 使用时间定义不清晰 有研究认为使用5天足够对患者菌群造成明显影响亚胺培南美罗培南帕尼培南医院生态 个体生态改变 InfectionControlandHospitalEpidemiology 2011 vol 32 no 9 碳青霉烯暴露是耐药菌感染危险因素 碳青霉烯类抗生素是该研究识别的导致耐药菌增加危险因素的唯一一种抗菌药物 鲍曼不动杆菌具备碳青霉烯诱导耐药的条件 天然携带ISAba1 OXA 51基因ISAba1提供强启动子介导OXA 51高表达导致碳青霉烯耐药染色体携带大量外排泵基因 能外排碳青霉烯 Walther Rasmussenetal JAC2006 57 373 83BrownSetal JAC2006 57 1 3 存在碳青霉烯类抗生素压力下的诱导耐药可能性 碳青霉烯类的使用是IR MDRAB出现的唯一独立的高危因子策略性使用碳青霉烯是减少耐药鲍曼及由此所致不良临床预后的关键 YeJJ etal PLoSOne 2010Apr1 5 4 e9947 碳青霉烯筛选或诱导SM 嗜麦芽窄食单胞菌 碳青霉烯类的使用是嗜麦芽窄食单胞菌多重耐药的危险因子 碳青霉烯经验性初始治疗 碳青霉烯经验性初始治疗的地位 碳青霉烯经验性初始治疗 选择碳青霉烯经验性初始治疗问题 既往是否有碳青霉烯暴露史既往是否有ICU入住史既往是否有机械通气病史既往是否有铜绿或鲍曼分离病史是否留置各类植入导管或装置住院时间是否超过1周 所在病房是否有铜绿 鲍曼流行 CRPA CRAB CRKP感染风险 是否有较碳青霉烯更佳的选择 对于产ESBLs菌株感染患者如何个体化治疗 选择碳青霉烯or酶复合制剂危重患者首选碳青霉烯通过PK PD原理合理使用酶复合制剂提高疗效评估合并非发酵菌感染可能性考虑铜绿 鲍曼感染危险因素是否存在结合当地细菌耐药监测数据 选择碳青霉烯经验性初始治疗前问题 碳青霉烯治疗有效的可能致病菌 肠杆菌科 很少碳青霉烯耐药碳青霉烯敏感的铜绿假单胞菌碳青霉烯敏感的不动杆菌敏感的革兰阳性菌 碳青霉烯经验性初始治疗的地位 肠杆菌科产ESBLs AmpC菌株重症感染的首选 但对于产ESBLs肠杆菌科细菌感染强调个体化用药 头孢哌酮 舒巴坦亦为最佳选择之一铜绿假单胞菌必须结合当地耐药监测结果谨慎选择不动杆菌不能够作为经验性治疗的第一选择难以判断肠杆菌科或非发酵菌感染时需要谨慎选择 碳青霉烯类耐药药物选择 避免用 青霉素 头孢菌素和所有的 内酰胺类碳青酶烯类抗生素 内酰胺 酶抑制剂可以用 第四代四环素类 替加环素 绿脓无效