第五节 半固体制剂.doc

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第五节半固体制剂一、软膏剂（一）概述概念：软膏剂系指药物与适宜基质均匀混合制成具有适当稠度的半固体外用制剂。软膏剂主要用于局部疾病的治疗，一般并不期望产生全身性作用。分类：软膏剂的类型按分散系统分为三类：溶液型、混悬型和乳剂型；按基质的性质和特殊用途分为油膏剂、乳膏剂、凝胶剂、糊剂和眼膏剂等，其中凝胶剂为较新的半固体制剂。组成：软膏剂主要由药物和基质组成，软膏剂的基质是形成软膏的重要组成部分，除此以外处方组成中还经常加入抗氧剂、防腐剂等以防止药物及基质的变质，特别是含有水、不饱和烃类、脂肪类基质时加入这些稳定剂更为重要。质量要求：软膏剂质量要求：均匀、细腻，涂于皮肤上无刺激性；并应具有适当的黏稠性、易涂布于皮肤或黏膜上；应无酸败、异臭、变色、变硬和油水分离等变质现象；应无刺激性、过敏性及其他不良反应；当用于大面积烧伤时，应预先进行灭菌。眼用软膏的配制需在无菌条件下进行。（二）软膏剂的基质基质是软膏剂形成和发挥药效的重要组成部分。软膏基质的性质对软膏剂的质量影响很大，如直接影响药效、流变性质、外观等。软膏剂的基质要求是：润滑无刺激，稠度适宜，易于涂布；性质稳定，与主药不发生配伍变化；具有吸水性，能吸收伤口分泌物；不妨碍皮肤的正常功能，具有良好释药性能；易洗除，不污染衣服。【经典真题】（X型题）有关软膏剂基质的正确叙述是A.软膏剂的基质都应无菌B.OW型乳剂基质应加入适当的防腐剂和保湿剂C.乳剂型基质可分为OW型和WO型两种D.乳剂型基质由于存在表面活性剂，可促进药物与皮肤的接触E.凡士林是吸水型基质答疑编号111105101正确答案BCD1.油脂性基质油脂性基质中以烃类基质凡士林为常用，固体石蜡与液状石蜡用以调节稠度，类脂中以羊毛脂与蜂蜡应用较多，羊毛脂可增加基质吸水性及稳定性。植物油常与熔点较高的蜡类熔合成适当稠度的基质。（1）烃类：系指从石油中得到的各种烃的混合物，其中大部分属于饱和烃。1）凡士林：有黄、白两种，后者漂白而成，化学性质稳定，无刺激性，特别适用于遇水不稳定的药物。凡士林仅能吸收约5%的水，故不适用于有多量渗出液的患处。凡士林中加入适量羊毛脂、胆固醇或某些高级醇类可提高其吸水性能。2）石蜡与液状石蜡：石蜡为固体饱和烃混合物，熔程为5065，液状石蜡为液体饱和烃，与凡士林同类，最宜用于调节凡士林基质的稠度，也可用于调节其他类型基质的油相。（2）类脂类：系指高级脂肪酸与高级脂肪醇化合而成的酯及其混合物，常用的有羊毛脂、蜂蜡、鲸蜡等。1）羊毛脂：为淡黄色黏稠微具特臭的半固体，具有良好的吸水性，为取用方便常吸收30%的水分以改善黏稠度，称为含水羊毛脂，常与凡士林合用，以改善凡士林的吸水性与渗透性。2）蜂蜡与鲸蜡：不易酸败，常用于取代乳剂型基质中部分脂肪性物质以调节稠度或增加稳定性。（3）二甲硅油：或称硅油或硅酮，最大的特点是在应用温度范围内黏度变化极小。对大多数化合物稳定，在非极性溶剂中易溶，随黏度增大，溶解度逐渐下降。【经典真题】（A型题）凡士林基质中加入羊毛脂是为了A.增加药物的溶解度B.防腐与抑菌C.增加药物的稳定性D.减少基质的吸水性E.增加基质的吸水性答疑编号111105102正确答案E（X型题）软膏剂的类脂类基质有A.凡士林B.羊毛脂C.石蜡D.蜂蜡E.硅酮答疑编号111105103正确答案BD2.乳剂型基质乳剂型基质是将固体的油相加热熔化后与水相混合，在乳化剂的作用下形成乳化，最后在室温下成为半固体的基质。形成基质的类型及原理与乳剂相似。乳剂型基质有水包油（O/W）型与油包水（W/O）型两类。乳化剂的作用对形成乳剂基质的类型起主要作用。O/W型基质能与大量水混合，含水量较高。乳剂型基质不阻止皮肤表面分泌物的分泌和水分蒸发，对皮肤的正常功能影响较小。一般乳剂型基质特别是O/W型基质软膏中药物的释放和透皮吸收较快。由于基质中水分的存在，使其增强了润滑性，易于涂布。但是，O/W型基质外相含多量水，在贮存过程中可能霉变，常须加入防腐剂。同时水分也易蒸发失散而使软膏变硬，故常需加入甘油、丙二醇、山梨醇等作保湿剂。遇水不稳定的药物不宜用乳剂型基质制备软膏。【经典真题】（B型题）A.硬脂酸B.液体石蜡C.吐温80D.尼伯金乙酯E.甘油1.可用作乳剂型基质防腐剂的是答疑编号111105104正确答案D2.可用作乳剂型基质保湿剂的是答疑编号111105105正确答案E乳剂型基质常用的乳化剂有：（1）皂类：有一价皂、二价皂、三价皂等1）一价皂；常为一价金属离子钠、钾、铵的氢氧化物、硼酸盐或三乙醇胺、三异丙胺等的有机碱与脂肪酸作用生成的新生皂，降低水相表面张力强于降低油相的表面张力，则易成O/W型的乳剂型基质。2）多价皂：系由二、三价的金属（钙、镁、锌、铝）氧化物与脂肪酸作用形成的多价皂。（2）肪醇硫酸（酯）钠类常用的有十二烷基硫酸（酯）钠是阴离子型表面活性剂，常与其他W/O型乳化剂合用调整适当HLB值，以达到油相所需范围，常用的辅助W/O型乳化剂有十六醇或十八醇、硬脂酸甘油酯、脂肪酸山梨坦类等。（3）高级脂肪酸及多元醇酯类1）十六醇及十八醇：均不溶于水，但有一定的吸水能力，吸水后可形成W/O型乳剂型基质的油相，可增加乳剂的稳定性和稠度。2）硬脂酸甘油酯：不溶于水，溶于热乙醇及乳剂型基质的油相中，本品分子的甘油基上有羟基存在，有一定的亲水性，但十八碳链的亲油性强于羟基的亲水性，是一种较弱的W/O型乳化剂，与较强的O/W型乳化剂合用时，则制得的乳剂型基质稳定，且产品细腻润滑。3）脂肪酸山梨坦与聚山梨酯类：均为非离子型表面活性剂，脂肪酸山梨坦，即司盘类为W/O型乳化剂。聚山梨酯，即吐温类为O/W型乳化剂。（4）聚氧乙烯醚的衍生物类1）平平加O：为非离子型表面活性剂，属O/W型乳化剂，但单用本品不能制成乳剂型基质，为提高其乳化效率，增加基质稳定性，可用不同辅助乳化剂。2）乳化剂OP：为非离子O/W型乳化剂，可溶于水，对皮肤无刺激性。常与其他乳化剂合用。3.水溶性基质水溶性基质是由天然或合成的水溶性高分子物质所组成。目前常见的水溶性基质主要是合成的PEG类高分子物，以其不同分子量配合而成。PEG 分子量700以下均是液体，PEG l000、1500及1540是半固体，PEG 2000至6000是固体。固体PEG与液体PEG适当比例混合可得半固体的软膏基质，且较常用，可随时调节稠度。此类基质易溶于水，能与渗出液混合且易洗除，能耐高温不易霉败。【经典真题】（A型题）1.下述哪一种基质不是水溶性软膏基质A.聚乙二醇B.甘油明胶C.纤维素衍生物（MC、CMCNa）D.羊毛醇E.卡波普答疑编号111105106正确答案D2.下列关于软膏基质的叙述中错误的是A.液状石蜡主要用于调节软膏稠度B.水溶性基质释药快，无刺激性C.水溶性基质由水溶性高分子物质加水组成，需加防腐剂，而不需加保湿剂D.凡士林中加入羊毛脂可增加吸水性E.硬脂醇是WO型乳化剂，但常用在OW型乳剂基质中答疑编号111105107正确答案C（X型题）1.PEG类可用作A.软膏基质B.肠溶衣材料C.栓剂基质D.包衣增塑剂E.片剂润滑剂答疑编号111105108正确答案ACDE（三）软膏剂的附加剂1.抗氧剂常用的抗氧剂：第一种是抗氧剂，它能与自由基反应，抑制氧化反应；第二种是由还原剂组成，其还原势能小于活性成分，更易被氧化从而能保护该物质；第三种是抗氧剂的辅助剂，它们通常是螯合剂，本身抗氧效果较小，但可通过优先与金属离子反应，从而加强抗氧剂的作用。这类辅助抗氧剂有枸橼酸、酒石酸、EDTA和巯基二丙酸等。2.防腐剂软膏剂中的基质中通常有水性、油性物质，甚至蛋白质，这些基质易受细菌和真菌的侵袭，微生物的滋生不仅可以污染制剂，而且有潜在毒性。所以应保证在制剂及应用器械中不含有致病菌。对抑菌剂的要求是：和处方中组成物没有配伍禁忌；抑菌剂要有热稳定性；在较长的贮藏时间及使用环境中稳定；对皮肤组织无刺激性、无毒性、无过敏性。（四）软膏剂的制备与举例溶液型或混悬型软膏常采用研磨法或熔融法。乳剂型软膏常在形成乳剂型基质过程中或在形成乳剂型基质后加入药物，称为乳化法。在形成乳剂型基质后加人的药物常为不溶性的微细粉末，实际上也属混悬型软膏。【经典真题】（X型题）软膏剂的制备方法有A.研和法B.熔和法C.分散法D.乳化法E.挤压成形法答疑编号111105109正确答案ABD（五）软膏剂的质量检查根据需要及制剂的具体情况，皮肤局部用制剂的质量检查，软膏剂的质量检查主要包括药物的含量，软膏剂的性状、刺激性、稳定性等的检测以及软膏中药物释放、吸收的评定。【经典真题】（A型题）1.对软膏剂的质量要求，错误的叙述是A.均匀细腻、无粗糙感B.软膏剂是半固体制剂，药物与基质必须是互溶的C.软膏剂稠度应适宜，易于涂布D.应符合卫生学要求E.无不良刺激性答疑编号111105110正确答案B2.不属于基质和软膏质量检查项目的是A.熔点B.黏度和稠度C.刺激性D.硬度E.药物的释放、穿透及吸收的测定答疑编号111105111正确答案D二、眼膏剂（一）眼膏剂的概述眼膏剂系指供眼用的灭菌软膏。由于用于眼部，眼膏剂中的药物必须极细，基质必须纯净。眼膏剂应均匀、细腻，易涂布于眼部，对眼部无刺激性，无细菌污染。为保证药效持久，常用凡士林与羊毛脂等混合油性基质。眼膏剂常用的基质，一般用凡士林八份，液状石蜡、羊毛脂各一份混合而成。根据气温可适当增减液状石蜡的用量。基质中羊毛脂有表面活性作用、具有较强的吸水性和粘附性，使眼膏与泪液容易混合，并易附着于眼黏膜上，基质中药物容易穿透眼膜。也可将各组分分别灭菌供配制用。用于眼部手术或创伤的眼膏剂应灭菌或无菌操作，且不添加抑菌剂或抗氧剂。（二）眼膏剂的制备眼膏剂的制备与一般软膏剂制法基本相同，但必须在净化条件下进行，一般可在净化操作室或净化操作台中配制。所用基质、药物、器械与包装容器等均应严格灭菌，以避免污染微生物而致眼睛感染的危险。也有用紫外线灯照射进行灭菌。眼膏配制时，如主药易溶于水而且性质稳定，先配成少量水溶液，用适量基质研和吸尽水后，再逐渐递加其余基质制成眼膏剂，灌装于灭菌容器中，严封。（三）眼膏剂的质量检查眼膏剂检查的项目有：装量、金属性异物、颗粒细度、微生物限度等。【经典真题】1.下列关于眼膏剂的叙述错误的是A.疗效持久、能减轻眼睑对眼球的摩擦B.用于眼部手术或创伤的眼膏剂不得加入抑菌剂或抗氧剂C.不得检验出金黄色葡萄球菌和绿脓杆菌D.不溶性药物应先研成极细粉末，并通过l号筛E.所用容器与包装材料应严格灭菌答疑编号111105112正确答案D2.下述制剂不得添加抑菌剂的是A.用于全身治疗的栓剂B.用于局部治疗的软膏剂C.用于创伤的眼膏剂D.用于全身治疗的软膏剂E.用于局部治疗的凝胶剂答疑编号111105113正确答案C三、凝胶剂（一）概述凝胶剂系指药物与适宜的辅料制成均匀或混悬的透明或半透明的半固体制剂。供内服或外用。凝胶剂有单相凝胶和双相凝胶之分。双相凝胶是由小分子无机药物胶体小粒以网状结构存在于液体中，具有触变性，如氢氧化铝凝胶。局部应用的由有机化合物形成的凝胶剂系指单相凝胶，又分为水性凝胶和油性凝胶。水性凝胶的基质一般由西黄蓍胶、明胶、淀粉、纤维素衍生物、聚羧乙烯和海藻酸钠等加水、甘油或丙二醇等制成；油性凝胶的基质常由液状石蜡与聚氧乙烯或脂肪油与胶体硅或铝皂、锌皂构成。（二）水性凝胶基质水性凝胶基质大多在水中溶胀成水性凝胶而不溶解。本类基质一般易涂展和洗除，无油腻感，能吸收组织渗出液不妨碍皮肤正常功能。还由于粘滞度较小而利于药物，特别是水溶性药物的释放。本类基质缺点是润滑作用较差，易失水和霉变，常需添加保湿剂和防腐剂，且量较其他基质大。1.卡波姆商品名为卡波普，是一种引湿性很强的白色松散粉末。由于分子中存在大量的羧酸基团，与聚丙烯酸有非常类似的理化性质，可以在水中迅速溶胀，但不溶解。本品制成的基质无油腻感，涂用润滑舒适，特别适宜于治疗脂溢性皮肤病。2.纤维素衍生物纤维素经衍生化后成为在水中可溶胀或溶解的胶性物。常用的品种有甲基纤维素（MC）和羧甲基纤维素钠（CMC-Na）。前者缓缓溶于冷水，不溶于热水，但湿润、放置冷却后可溶解，后者在任何温度下均可溶解。本类基质涂布于皮肤时有较强粘附性，较易失水，干燥而有不适感，常需加入约10%l5%的甘油调节。（三）水凝胶剂的制备水凝胶剂的一般制法，药物溶于水者常先溶于部分水或甘油中，必要时加热，其余处方成分按基质配制方法制成水凝胶基质，再与药物溶液混匀加水至足量搅匀即得。药物不溶于水者，可先用少量水或甘油研细，分散，再混于基质中搅匀即得。四、栓剂（一）概述栓剂系指将药物和适宜的基质制成的具有一定形状供腔道给药的固体状外用制剂。栓剂在常温下为固体，塞入人体腔道后，在体温下迅速软化，熔融或溶解于分泌液，逐渐释放药物而产生局部或全身作用。栓剂质量要求：药物与基质应混合均匀，栓剂外形应完整光滑；塞入腔道后应无刺激性，应能融化、软化或溶解，并与分泌液混合，逐步释放出药物，产生局部或全身作用；并应有适宜的硬度，以免在包装、贮藏或使用时变形。（二）栓剂的处方组成1.药物栓剂中药物加入后可溶于基质中，也可混悬于基质中。2.基质制备栓剂的基质应：室温时具有适宜的硬度，当塞入腔道时不变形，不破碎。在体温下易软化、融化，能与体液混合和溶于体液；具有润湿或乳化能力，水值较高；不因晶形的软化而影响栓剂的成型；基质的熔点与凝固点的间距不宜过大；应用于冷压法及热熔法制备栓剂，且易于脱模。基质不仅赋予药物成型，且影响药物的作用。局部作用要求释放缓慢而持久，全身作用要求引入腔道后迅速释药。（1）油脂性基质：油脂性基质的栓剂中，如药物为水溶性的，则药物能很快释放于体液中，机体作用较快。如药物为脂溶性的，则药物必须先从油相中转入水相体液中，才能发挥作用。1）可可豆脂：可可豆脂为白色或淡黄色、脆性蜡状固体。有、晶型，其中以口型最稳定，熔点为34。通常应缓缓升温加热待熔化至2/3时，停止加热，让余热使其全部熔化，以避免上述异物体的形成。2）半合成或全合成脂肪酸甘油酯：化学性质稳定，成形性能良好，具有保湿性和适宜的熔点，不易酸败，目前为取代天然油脂的较理想的栓剂基质。国内已生产的有半合成椰油酯、半合成山苍子油酯、半合成棕榈油酯、硬脂酸丙二醇酯等。【经典真题】（A型题）关于可可豆脂的错误表述是A.可可豆脂具同质多晶性质B.晶型最稳定C.制备时熔融温度应高于40D.为公认的优良栓剂基质E.不宜与水合氯醛配伍答疑编号111105114正确答案C（X型题）常用的油脂性栓剂基质有A.可可豆脂B.椰油酯C.山苍子油酯D.甘油明胶E.聚氧乙烯（40）单硬脂酸酯类答疑编号111105115正确答案ABC（2）水溶性基质1）甘油明胶：甘油明胶系将明胶、甘油、水按一定的比例在水浴上加热融合，蒸去大部分水，放冷后经凝固而制得。本品具有很好的弹性，不易折断，且在体温下不融化，但能软化并缓慢溶于分泌液中缓慢释放药物等特点。2）聚乙二醇（PEG）：为结晶性载体，易溶于水，熔点较低，多用熔融法制备成形，为难溶性药物的常用载体。于体温不熔化，但能缓缓溶于体液中而释放药物。本品吸湿性较强，对黏膜有一定刺激性，加入约20%的水，则可减轻刺激性。3）聚氧乙烯（40）单硬脂酸酯类：系聚乙二醇的单硬脂酸酯和二硬脂酸酯的混合物，并含有游离乙二醇，呈白色或微黄色，无臭或稍有脂肪臭味的蜡状固体。4）泊洛沙姆：本品为乙烯氧化物和丙烯氧化物的嵌段聚合物（聚醚），为一种表面活性剂。易溶于水，能与许多药物形成空隙固溶体。3.附加剂（1）硬化剂：若制得的栓剂在贮藏或使用时过软，可加入适量的硬化剂，如白蜡、鲸蜡醇、硬脂酸、巴西棕榈蜡等调节。（2）增稠剂：当药物与基质混合时，因机械搅拌情况不良或生理上需要时，栓剂制品中可酌加增稠剂。（3）乳化剂：当栓剂处方中含有与基质不能相混合的液相，特别是在此相含量较高时可加适量的乳化剂。（4）吸收促进剂：起全身治疗作用的栓剂，为了增加全身吸收，可加入吸收促进剂以促进药物被直肠黏膜的吸收。常用的吸收促进剂有：表面活性剂；Azone。（5）着色剂：可选用脂溶性着色剂，也可选用水溶性着色剂，但加入水溶性着色剂时。（6）抗氧剂：对易氧化的药物应加入抗氧剂，如叔丁基羟基茴香醚（BHA），叔丁基对甲酚（BHT）等。（7）防腐剂：当栓剂中含有植物浸膏或水性溶液时，可使用防腐剂及抗菌剂，如对羟基苯甲酸酯类。【经典真题】（A型题）1.关于栓剂的叙述下列错误的是A.指药物与适宜基质制成的具有一定形状的固体制剂B.栓剂可以发挥局部作用和全身作用C.当基质的溶解特性与药物相反时，有利于药物的释放与吸收D.栓剂用药时塞得越深越有利于吸收E.若直肠无粪便存在时，有利于药物的吸收答疑编号111105116正确答案D2.有关栓剂的不正确表述是A.栓剂在常温下为固体B.最常用的是肛门栓和阴道栓C.直肠吸收比口服吸收的干扰因素多D.栓剂给药不如口服方便E.甘油栓和洗必泰栓均为局部作用的栓剂答疑编号111105117正确答案C（三）栓剂的制备栓剂的制备基本方法有两种即冷压法与热熔法。1.冷压法不论是搓捏或模型冷压，均是将药物与基质的锉末置于冷却的容器内混合均匀，然后手工搓捏成形或装入制栓模型机内压成一定形状的栓剂。2.热熔法栓孔内涂的润滑剂通常有两类：脂肪性基质的栓剂，常用软肥皂、甘油各一份与95%乙醇五份混合所得；水溶性或亲水性基质的栓剂，则用油性为润滑剂，如液状石蜡或植物油等。有的基质不粘模，如可可豆脂或聚乙二醇类，可不用润滑剂。（1）栓剂制备中基质用量的确定（2）测定方法【经典真题】（A型题）制备栓剂时，选用润滑剂的原则是A.任何基质都可采用水溶性润滑剂B.水溶性基质采用水溶性润滑剂C.油溶性基质采用水溶性润滑剂，水溶性基质采用油脂性润滑剂D.无需用润滑剂E.油脂性基