胰腺炎与CRRT

血液净化在急性重症胰腺炎中的应用,黄英姿东南大学附属中大医院ICU 东南大学急诊与危重病医学研究所,流行病学、定义发病机制临床表现和体征急性重症胰腺炎的一般治疗血液净化治疗重症胰腺炎小结,内容概述,流行病学,发病率：5.4-79.8/10万/年有不断增加趋势(与酗酒、诊断技术提高、胆囊炎处理不及时等有关)20-30% 的患者发展为胰腺出血坏死， 25% 导致器官功能障碍、重症胰腺炎病死率：0.9-1.3 /10万，10%(2-22%) 老年患者病死率15-25%, 年轻患者=3 Ranson criteria=8 APACHEII points,AP的病理分类,基本病理改变：水肿、充血、出血和坏死急性水肿性胰腺炎：胰腺水肿、充血，皂化斑，淡黄色腹水及炎症细胞侵润急性出血坏死性胰腺炎：胰腺出血、坏死，血性腹水，脂肪坏死和腺泡坏死，炎症细胞广泛侵润,急性胰腺炎发病机制,确切机制仍有许多不明多种活性胰酶的局部和全身损伤炎症反应胰腺微循环障碍和血液流变学改变,内毒素,TNF,IL-1IL-6,IL-8,NO,白三烯,前列腺素,IL-4, IL-10, IL-11 IL-13,PGE2, 等,创伤胰腺炎感染 烧伤,炎症反应,抗炎反应,SIRS,微循环异常 缺血/再灌注 毒性介质,MODS,Bone RC.Ann Intern Med 1996,在复杂的细胞因子网络中各细胞因子间存在着极其复杂的正、负反馈调节,病毒,SIRS,菌症血,其它,创伤,烧伤,胰腺炎,SIRS、全身性感染和感染的关系,全身性感染,真菌,支原体,感染,胰腺炎,临床分型,轻型胰腺炎(水肿性胰腺炎)重症胰腺炎(出血坏死胰腺炎)爆发性胰腺炎,胰腺炎分型,轻型胰腺炎：80 % ，自限性，35 天，病死率60%）针对细菌产物和炎症介质的药物干预试验（抗内毒素、抗细胞因子）效果不理想连续性血液净化（HVHF, CPFA）,体外清除量与总体含量相比有意义体外清除与体内清除相比有意义体外清除对控制疾病有意义,清除炎症介质的意义,CRRT,注射内毒素,LPS,TNF,IL-1,IL-10,IL-6,IL-8,血浆浓度,时间,动物注射内毒素后，血浆中促炎和抗炎症浓度的峰值交替出现，而连续有效的血液净化治疗（包括CRRT、CPFA等）能削弱各峰的高度，降低炎症反应和细胞抑制的程度，减轻病情，改善体液和细胞免疫反应。,峰值浓度假说,Ronco et al. Current Opinion in Nephrology and Hypertension 2001,增加超滤容量,对流,增加膜的截留分子量,通透性,增加清除炎症介质能力的可能方法,增加膜的吸附面积和吸附能力 增加炎症介质在膜内降解和代谢,CRRT膜对炎症介质清除和吸附作用,多数合成膜:聚丙烯晴(PAN)、聚砜(PS)和聚胺(PA)膜允许分子量30KD以下分子通过，多数炎症介质分子量在1020KD，有生物活性的TNF三聚体分子量50KD对流较弥散更利于清除中分子物质(大部分炎症介质和细胞因子)合成膜的疏水性和表面负电荷能吸附蛋白质水凝胶膜(AN69)的膜表面与孔道均参与吸附，故吸附量很大生物膜本身可吸附炎症介质，还能吸收并代谢炎症介质(如生物人工肝),细胞因子的分子量、筛选系数与吸附量,细胞因子 分子量(KD) 筛选系数 MAD/（MAD+MUF） AN69,CMN35-40KD QB=200 t1/13TNF 三聚体 54 0 单 体 17 0.16+0.02 90.3%IL-1 17 0.22+0.02 76.1%IL-16 26 0.18+0.01 80.5%IL-1ra 1722 0.28+0.03 80.0%IL-10 3540 0 100%sTNFR-I 30 0.006+0.007 99.7%sTNFR-II 33 0.003+0.0001 99.6% (J Am Soc Nephrol 1999,10:845),急性胰腺炎动物分组未治疗组晚期CVVH组（MAP下降20%后开始）早期CVVH组（模型建立后即开始）,Yekebas EF,Ann Surg,1999,229）,CBP治疗急性胰腺炎,观察: CVVH的时机,生存时间（分）,生存率(),CBP治疗急性胰腺炎,Yekebas EF,Ann Surg,1999,229）,结果CVVH治疗显著延长动物生存时间CVVH开始越早，生存时间越长CVVH可显著降低TNF、磷酯酶、激肽水平TNF、磷酯酶水平与其筛选系数呈负相关,CBP治疗急性胰腺炎,Yekebas EF,Ann Surg,1999,229）,Randomized, controlled trial48 AP minipig平均分4组1组 对照组，不进行任何治疗2组 低流量CVVH（20 ml/kg )，不换滤器3组 低流量CVVH，每12h更换滤器4组 高流量（100 ml/kg），每12h更换滤器（零平衡，AN69S，前稀释, 血流速 120ml/min ）,Yekebas EF et al. Crit Care Med 2001,CVVHAP (动物实验1),观察:低流量与高流量CVVH对SAP的影响更换滤器对SAP的影响,Yekebas EF et al. Crit Care Med 2001,1组 对照组2组 低流量CVVH，不换滤器3组 低流量CVVH，换滤器4组 高流量，更换滤器,CVVH保护PMN，防止TNF过度表达,PMNs:多形核中性白细胞,Yekebas EF et al. Crit Care Med 2001,1组 对照组2组 低流量CVVH，不换滤器3组 低流量CVVH，换滤器4组 高流量，更换滤器,MHC：主要组织相容性(抗原)复合物Group2 Down-regulation of MHC II expression 60 h）： CVVH明显延缓sepsis的发生HVHF和更换滤柱可明显延长存活时间HVHF和更换滤柱能逆转模型中免疫抑制状态,Yekebas EF et al. Crit Care Med 2001,结 果,Methods:Randomized, controlled trial84 AP minipigSAP induced by injection taurocholate（牛磺胆酸盐） and enterokinse（肠肽酶）Randomly 7 groups（零平衡，AN69S，前稀释, 血流速 120ml/min ）观察: different modalities of CVVH,Yekebas EF, et al. Kindney Int, 2002; 62: 1806-1818,CVVHAP (动物实验2),随机分7组1组 untreated control group2组 “late” CVVH,low volume(20ml/kg/h), 不换滤器 3组 “immediately”CVVH, low volume,不换滤器 4组 “late” CVVH, low volume， 滤器更换/12h5组 “immediately” CVVH,low volume,滤器更换/12h6组 “late”CVVH,high volume(100ml/kg/h),滤器换/12h7组 “immediately” CVVH, high-volume, 更换滤器/12h,Yekebas EF, et al. Kindney Int, 2002; 62: 1806-1818,CVVHAP (动物实验2),观察: CVVH的时机 低流量与高流量CVVH对SAP的影响 更换滤器对SAP的影响 CVVH防止并发症,CVVHAP (动物实验2) （血流动力学）,Yekebas EF, et al. Kindney Int, 2002; 62: 1806-1818,早期：CI、T、HR增加，MAP、SVRI下降36h后对照组，2、4、6组（late CVVH）CI下降3、5、7组“immediately” CVVH CI未见下降,CVVHAP (动物实验2) （生存率）,Yekebas EF, et al. Kindney Int, 2002; 62: 1806-1818,每组12只,CVVHAP (动物实验2) （炎症介质TNF-a）,Yekebas EF, et al. Kindney Int, 2002; 62: 1806-1818,对照组TNF明显升高12h： 3、5、7组TNF显著低于其它各组6、7组有效的防止TNF过度增高,CVVHAP (动物实验2) （组织相容性抗原表达）,Yekebas EF, et al. Kindney Int, 2002; 62: 1806-1818,Controls： Down-regulation of MHC II（单核细胞）expression 40% indicating severe immunoparalysisCVVH即使未更换滤柱，也能明显延缓免疫抑制的发生,CVVHAP (动物实验2) （内毒素浓度）,Yekebas EF, et al. Kindney Int, 2002; 62: 1806-1818,2、3组：不更换滤柱2-5组低流量6、7组CVVH时机,CVVHAP (动物实验2) （肺损伤病理）,Yekebas EF, et al. Kindney Int, 2002; 62: 1806-1818,CVVHAP (动物实验2) （肾损伤病理）,Yekebas EF, et al. Kindney Int, 2002; 62: 1806-1818,CVVHAP (动物实验2)结 论,CVVH 可以改善AP的预后，延长生存时间 ，越早上预后越好CVVH可以延缓AP全身炎症反应的发生更换滤器和增加流量产生免疫保护，延长生存时间逆转炎症反应导致的免疫损伤，减轻和延缓中性粒细胞凋亡显著降低TNF,激酶水平TNF、PPz 水平与其筛选系数呈负相关需要进一步、大规模的临床实验,Yekebas EF, et al. Kindney Int, 2002; 62: 1806-1818,Clicinal effects of CVVH on SAP (methods),13 ANPCT severity score 8.92.1CVVH for at least 72hAN 69S, hemofilter change/24hUltrafiltration high-volume(2993.9983.0ml/h)Blood rate 250300ml/minPre-diluted mannerLow molecular weight heparin anticoagulant,Xie honglang, et al. Chin Med J, 2003; 116: 549-553,CVVH治疗SAP临床研究,Clicinal effects of CVVH on SAP (Results),Xie honglang, et al. Chin Med J, 2003; 116: 549-553,CVVH治疗SAP临床研究,THRPPMAPAPACHE,均明显改善！,Clicinal effects of CVVH on SAP (Results),Xie honglang, et al. Chin Med J, 2003; 116: 549-553,CVVH治疗SAP临床研究,Clicinal effects of CVVH on SAP (Results),Xie honglang, et al. Chin Med J, 2003; 116: 549-553,CVVH治疗SAP临床研究,Effects of CVVH on ANP(conclusion),CVVH offered therapeutic options for ANPWell toleratedHemodynamics stabilizedClinical systoms were relivedFew side-effectsClearance ILsCVVH at early stages of ANP may contribute to the improvement of outcome,Xie honglang, et al. Chin Med J, 2003; 116: 549-553,CVVH治疗SAP临床研究,作者 动物模型 治疗量 主要结果Lee 金葡菌感染猪 133ml/kg.h 存活率显著提高，但动 脉压不受影响Grootendorst 内毒素休克猪 162ml/kg.h 清除炎症介质和MDS，动脉 压升高，CO和右室射血分 数增加Grootendorst 小肠缺血再 107ml/kg.h 动脉压升高，心功能改善, 灌注猪 小肠损伤减轻，24h存 活率提高 Rogiers 急性内毒素休 214ml/kg.h 增加心输出量扩张肺动脉 克狗 血流动力学改善,高容量血液滤过(HVHF)-实验研究,HVHF的临床应用,Bommel等：CVVH (12L/d) 血浆细胞因子水平、血流动力学和血气不变HVHF (75 L/d)降低血浆细胞因子和细胞抑制因子Lange等： HVHF增加溶质清除率丁 峰 等 ： HVHF 12h后血浆IL-1、TNF水平显著降低季大玺等 ：HVHF能清除大量细胞因子，改善血液动力学参数,高容量血液滤过治疗急性胰腺炎,*P 0.05 vs pre-HF*P 0.01 vs pre-HF #P 0.05 vs 72 hr after HF initiation,Honglang et al, Blood Purif 2002,高容量血液滤过对临床症状的影响,* R: responder; NR: non-responder #: P 0.05 vs balance and vs NR group,显著改善血流动力学稳定性，升压药的用量明显减少增加炎症介质的清除量在SIRS及MODS的治疗中有很大的潜力,HVHF与CVVH相