当代有机氟化学.doc

当代有机氟化学以下内容：来自于当代有机氟化学-合成 反应 应用 实验，自101页开始。全氟烷基阴离子基本上可用于通常生成烷基或芳基阴离子一样的方法所产生，通过适当的C-H酸前体，用强碱脱质子或用还原性卤素（通常是溴、碘）金属交换，另外一种也是全氟世界所独有的方法即负离子或其他阴离子加成到全氟烯烃。所有的全氟烷基阴离子由于受到氟取代的吸电子诱导效应（-I）而稳定，同时又受到氟原子的孤电子对对碳负离子中心的p-电子排斥而去稳定。对于-氟碳负离子，负的超共轭效应可起到稳定化作用。如果碳负离子并非处于自由的状态而是和金属（一个硬的路易斯酸），由于巨大的晶格能的释放趋向将强烈促使全氟烷基金属化物发生碎片化。若存在-氟原子，则将发生-氟消除而产生末端全氟烯烃；若仅有-氟原子，则发生-氟消除而生成二氟卡宾，全氟芳基锂即使在低温条件下（一般-20*-40）也能发生消除，产生相应的芳基炔和氟化锂并伴随大量放热。氟离子是很容易加成到全氟烯烃的，由于它将赴原子取代的SP3碳转化成SP2碳，而解除了p-排斥引起的张力。全氟丙烯或全氟烯烃的加成反应机理高度区域选择性的，他总是生成一个与带负电荷碳连有着最多碳原子数的阴离子。氟离子很容易加成至全氟烯烃并生成一个碳负离子，用催化量的CsF处理全氟烯烃有时可以生成许多齐聚体的混合物。五-三氟甲基环戊二烯阴离子生成的例子深刻反映了这种类型的反应。它可以被应用于高度选择性的合成，例如五-三氟甲基环戊二烯基铯。通过氟离子对全氟烯烃的加成产生全氟烷基阴离子的方法可以用于制备目的。应用适当底物的脂肪族或芳环的亲核取代反应可选择性的引入全氟烷基。对于芳香底物而言，离核的离去基团通常是氟离子，因此此类反应可改用催化量的氟离子。催化剂或者是一个无机氟化物（CsF）或在一个电化学反应过程中由全氟烯烃的还原-脱氟产生。长链全氟烷基锂化合物的生成通常是在更低的温度（BrCl不用金属的替代方法，用亲核还原活化全氟烷基碘，在低温时用有机还原试剂TDAE处理RfI所产生的Rf-类物种（可能是一个电荷转移配合物RfI-TDAE）可被许多亲电试剂捕获，如与Me3SiCl反应产生Ruppert试剂Me3SiCF3,或与羰基化合物反应生成醇。从原子经济观点看，生成CF3-离子的最有效的方法使用强碱将价格低廉的CHF3去质子化反应。但是CHF3沸点很低（-82.2），因此至少在实验室制备上必须处理气体；其次是为了防止CF3-碎片化，在他生成后要立即稳定或捕获它。后来终于发现合适的溶剂与强碱结合的反应体系，如DMF和KOtBu、KN(SiMe3)2以及DMSO/KH等生成的CF3-可与DMF结合，他生成的半缩醛胺可被用于亲核的三氟甲基阴离子的储存库。 最近这一方法（CHF3/DMF/强碱）又得到了进一步的拓展。用全氟缩酰胺（可方便地用于吗啡啉或N-苯基哌嗪反应制备）作为三氟甲基化试剂，它是稳定的而且起始原料也不贵。全氟烷基硅试剂：近几年来，Me3SiCF3及其全氟同系物Me3SiRf已经成为最常用的亲核全氟烷基化试剂。被称为Ruppert试剂的Me3SiCF3由Ruppert合成于1984年,作为有活性的亲核三氟甲基化试剂则是由Prakash及其同事们系统发展起来的。它可用CF3I或CF3Br在各种还原剂如TADE、P(NMe2)3或Al存在下，用CF3Br与Me3SiCl反应制备CF3SiMe3.在氟离子催化下，如ButNF或甚至是路易斯碱，Me3SiCF3可高产率地转化为CF3-并与众多亲电底物（如羰基化合物）反应。反应机理是生成一个类似于碳阳离子的烷基三甲基三氟甲基硅酯阴离子物种，它随后在一个自活化链反应过程中将CF3-转移至羰基，这一反应可由少量的氟离子引发。一些硅酯中间体物种已被成功的分离并用NMR及X晶体衍射证实。它与许多其他一些有机硅试剂明显的不同是Me3SiCF3的加成反应不被许多路易斯酸催化引发。三氟甲基对醛酮和其他一些羰基化合物的亲核加成反应首先生成相应的三甲基硅醚，随后被水解成相应的醇，反应条件温和，因此这一方法被广泛应用，对一些敏感底物同样也适用。与其他一些方法相比，利用硅试剂进行氟离子引发的三氟甲基化反应对一些烯醇化物也能发生。对一些，-不饱和底物，则优先发生羰基上的1，2-加成，若氟原子配位了一个较大的路易斯酸如ATPH，则得到选择性的1，4-加成产物。这一试剂药物化学中最新的应用是青藁素化合物的三氟甲基化，三氟甲基的引入提高了它的药理性质。在较低的反应温度下利用手性氟离子源可以实现对前手性羰基化合物对映选择性的三氟甲基化。但是，ee值不高。用非极性溶剂如甲苯、戊烷或二氯甲烷代替极性溶剂作为此类反应的介质，可以将各种各样的酯（芳酯、脂肪类酯、烯醇化的或非烯醇化的）全部转化成相应的三氟甲基酮。许多羰基化合物有足够的亲电活性可与Me3SiCF3进行反应，而许多的含氮亲电试剂必须用一种方法予以活化。亚硝基苯这一简单的羰基化合物的杂原子类似物很容易与Me3SiCF3反应生成一个类似于羰基化合物的加成产物。在同样条件下的亚胺却没有足够的活性，它们需要被如氮杂环丙烯化的立体张力或连有吸电子基的氮原子如硝酮或连在亲电的碳原子所活化。非活化的亚胺在N-三甲基硅咪唑作为活化剂存在下，方可与Me3SiCF3反应，但是产率仅仅中等。利用对甲苯磺酰基可对亚胺进行活化，该基团在完成了三氟甲基化加成反应后可被除去，最后生成-三氟甲基胺。N-亚磺酰基也可顺利活化亚胺。因此，借助于手性的N-亚酰基亚胺就可以完成高立体选择性的三氟甲基化，生成的亚磺酰基胺很容易被水解转化为带三氟甲基的手性胺，这些化合物在药物化学中是颇受重视的中间体。运用类似的操作方法，Me3SiCF3也可用于许多硫亲电试剂的亲核三氟甲基化反应。有一些方法如Prakash及其同事所发现的那样三甲基砜用醇盐处理时也可作为亲核的CF3-的等价物。一当量的四甲基氟化胺和三倍量的RfSiMe3或其同系物均可作为有效的全氟烷基化试剂与脂肪族的三氟磺酸酯发生亲核的全氟烷基化反应。三甲基三氟甲基硅烷还可应用于全氟芳香化合物的亲核取代或加成，从而可制备一些缺电子的三氟甲基取代的氟化芳香化合物。亲电的全氟烷基化：全氟烷基卤化物与相应的卤代烷烃不同，并不能作为有效的亲电全氟烷基化试剂。氟碳正离子的稳定性是由正电荷的诱导去稳定化作用以及其中介的稳定作用之间的微妙的平衡关系决定的。-氟取代能通过其孤对电子的-供电作用（+R）来稳定带部分正电荷的碳原子。另一方面，由于-氟原子自身的吸电子诱导效应（-I）也能使该电荷去稳定化。碳正离子的-位的氟取代只产生强的去稳定诱导效应（-I）。碳正离子的-氟原子较强的稳定效应可以通过exo-二氟亚甲基环己烷在三氟甲磺酸作用下的反应来说明。首先，双键发生质子化，它只生成了环己基二氟甲基正离子，而非通常观测到的高稳定的三烷基正离子。由于强的诱导去稳定化作用，很少含-或-氟碳正离子能被分离出来。CF3+至今还仅仅是理论上的研究对象。Me2CF+AsF6-已经制得。虽然含游离的三氟甲基正离子的盐还没被分离以及表征，但是仍可能通过四氯化碳和强路易斯酸的作用现场生成氯氟甲基正离子的混合物，这些体系可被应用于富电子芳环底物的亲电三卤甲基化反应。余留的氯可与70%的HF 吡啶反应而被氟化。Tetrahedron Lett.2003,44,1747-1750; 2004,45,21-23芳基全氟烷基碘盐：由于全氟烷基较强的基团电负性，它们并不能期望经由真正的亲电反应机理将相应的全氟烷基卤转变成不可氧化的亲核试剂。另一方面，如果潜在的全氟烷基试剂RFX的离去基团电负性能增加至匹配甚至超过Rf的电负性，那么至少类似的亲电全氟烷基化反应就能发生了。Yagupolskii及其同事们运用了这一基本概念，利用氯化芳基全氟烷基碘作为试剂与各种不同的亲核底物首次获得了亲电全氟烷基化结果。后来报道的相应的四氟硼酸盐是更为活泼的全氟烷基化试剂。由T.Umemoto小组引入的三氟甲磺酸盐（FITS试剂）也能发生类似的反应。 所有合成全氟烷基碘盐试剂的起始原料是全氟烷基碘化物。该化合物作为合成因子在有机氟化学中起着重要的作用。这种碘化物可在I2存在下，由全氟烷基羧酸盐在高温下分解得到。而工业规模的生产是通过四氟乙烯碘氟化反应或利用四氟乙烯与I2-IF5体系反应制得，以及后来的四氟乙烯与全氟烷基碘发生自由基调聚反应得到。全氟烷基碘随后被氧化成双（三氟乙酸酯）或二氟碘化物并再次与合适的芳环底物发生亲电取代反应。产生的中间体可转化成氯化物获四氟硼酸酯（Yagupolskii试剂）或转化成三氟磺酸酯或硫酸酯化物（Umemoto试剂）。不同碘盐的共价或离子化特征主要取决于配位离子X-的电负性和亲核性。 对-CF2基团在氟谱上的化学位移，I-X键的离子特征随着取代基X增加的次序是:ClOSO2CH3OSO3H=0.39)，电负性是(3.623.45)。利用五氟化硫基团可以制得具有最大偶极距的化合物。合成脂肪族五氟化硫衍生物最常用的方法是SF5X(X=Cl,Br)对烯烃的自由基加成。SF5X的反应活性和全氟烷基碘代烷或溴代烷相似，而加成产物的稳定性和全氟烷基的类似物相近。由于SF5X的制备不易，所以关于五氟化硫脂肪族衍生物的化学及其物化性能的研究还鲜有报道。 由四氟化硫桥连接的二芳基化合物，可以用与合成五氟化硫芳香化合物相似的方法来制备。直接用10%氟气来氟化二芳基硫醚化合物，可以得到相应的顺、反异构体的混合物。在氟化过程中，为了避免在苯环上发生氟化反应，该二芳基硫醚化合物的苯环上需要有强吸电子基团来降低反应活性。由于二芳基三氟化硫正离子是共振离域的，具有相当的稳定性，所以在催化量亲氟性的路易斯酸催化下，顺反异构体可以很方便地转化成热力学上更加稳定的反式异构体。五氟化硫氧基可以看成是三氟甲氧基的含硫类似物。和芳香族五氟化硫化合物一样，五氟化硫氧基芳香化合物也有相当高的水解稳定性，这是由于五个氟原子的屏蔽作用，使亲核试剂很难进攻硫原子所致。由于五氟化硫氧基芳香化合物具有相当高的热稳定性(b.p.49)，所以这类化合物是通过芳香族化合物和双五氟化硫过氧化合物(F5SOOSF5)在高温下的反应来制备的。由于双五氟化硫过氧化物的制备相当困难，所以至今未见对这类化合物有研究的进一步报道。p-OSF5基团有强的吸电子诱导效应。一些无氟化硫氧芳香衍生物的合成多氟烯烃的化学：含氟多次甲基化合物含氟烯烃主要发生两类反应：亲核取代和亲和加成。这两类反应有相同的中间体碳负离子，该负离子既可以质子化生成加成产物，也可发生-氟消除反应生成取代产物，反应的最终结果取决于反应介质的酸碱性。含氟烯烃和碱性的亲核试剂反应时，如：有机金属试剂或烷氧氟离子，主要发生亲核取代反应;另一方面，当它和弱碱性和中性的亲核试剂反应时，如：苯酚负离子和苯酚混合物，主要发生加成反应。 四氟乙烯和亲合试剂反应的两种途径 全氟丙烯与醇或酚的氟烷基化反应或氟烯基化反应（HFP:六氟丙烯）以三氟氯乙烯为原料，通过和芳基格氏试剂的亲核试剂的亲核取代反应、丁基锂和烯基氯的金属交换反应及最后的和二氧化碳的反应，可以很方便的合成,-二氟肉桂酸类化合物。在这个反应过程中，第一步格氏试剂或金属锂试剂和含氟烯烃反应，在室温下往往需要数小时才能完成。但是，如果在体系中加入催化量的CuI，该反应可以在-70的条件下于几分钟内完成。其原因是由于加入的CuI中的铜离子和格氏试剂发生金属交换反应，生成二芳基铜试剂。二芳基铜试剂属于“软碱”，和属于“硬碱”的格氏试剂或金属锂试剂相比，它能更快地与含氟烯烃发生反应，生成相应的产物。合成含氟烯烃有很多不同的方法和策略，其中有一种方法是通过羰基化合物和-氟代烷基瞵叶立德的类Witting复分解反应来制备。制备含氟烯烃的另一个主要的方法是以适当的原料为前体，通过过渡金属催化的碳碳键偶联的氟乙烯基化反应来实现。含氟乙烯及金属试剂可以方便地从常用的氢氟烷烃(HFC),如HFC-134,和丁基锂反应现场制得，然后通过和ZnCl2的金属交换反应制备相应的新试剂。在这里，除了锌试剂常被用于偶联反应外，其他如含氟的乙烯基锡试剂和含氟乙烯基硼试剂也成功的应用于偶联反应。 制备共轭含氟多烯的一个有效方法是通过含氟烯烃的亲核取代反应来实行的。33%22%二氟烯基醚是合成含偕二氟亚甲基化合物的前体，在这个合成子中，通过不同的反应，可以在二氟亚甲基的-位引入各种不同的结构和官能团。与不含氟的烯醚合成子相类似，二氟烯基醚也可以和各种不同的亲电试剂及自由基发生反应，很方便地合成一些含氟的天然产物的类似物和具有生物活性的化合物。一些含有三氟乙酰及结构的化合物，如三氟甲基酮和三氟醋酸酯，在三甲基氯硅烷(Me3SiCl)存在下通过和金属镁的还原反应，可以很方便的被转化成相应的二氟烯基三甲基硅醚或三甲基硅二氟醋酸酯类化合物。这些很容易合成得到的中间体，是亲核合成具有二氟亚甲基结构化合物的非常有用的合成子。三氟甲基亚胺类化合物也有相类似的化学性质。含氟烯烃应用于液晶材料（上）、非光学线性材料（中）及图文数据存储材料（下）的例子金属镁促进的三氟乙酰基活化二氟烯基三甲基硅醚及它们的烯胺类似物可以和一系列不同的亲电试剂发生反应。例如：他们已经成功地被用于含氟氨基酸和抗疾药物的合成。金属镁同样也可以将二氟甲基酮还原成相应的单氟烯醚。利用这个策略，通过一步或两步还原脱硅的步骤，就可以将三氟甲基酮类化合物。如果利用氘代试剂脱硅法代替传统的氢脱硅法，就可以很方便的合成一些氘代二氟甲基和一氟甲基酮类化合物。二氟烯基三甲基硅醚在加热条件下，会发生环化反应，生成由三甲基硅保护的四氟环丁烷二醇类化合物。三甲基硅保护的四氟环丁烷二醇的异构体，其中反式异构体有相当的稳定性，可以稳定存在，而顺式异构体全部转化成相应的2,2,3,3-四氟-1,4-丁二羰基类化合物。本开环反应是通过一个双自由基的机理进行的，生成的双自由基中间体被空气氧化而转化成相应的二酮类化合物。 通过三氟甲基乙烯基酮和Mg/Me3SiCl体系反应，可以很方便地制备Danishefsky二烯类似物，它是一个非常有用的合成含氟杂环化合物的合成子。三氟乙醇是另一个廉价的而且可以方便地用来制备二氟烯基醚合成子的原料。一些O-取代的三氟乙醇衍生物，通过LDA作用下的消除氟化氢反应及随后的金属化反应，可以很方便地转化成1-锂-2,2-二氟烯醚类衍生物。这个具有两个反应中心的两个碳的合成子，既可以和两个不同的亲电试剂发生串联反应，也可以先和亲电试剂发生反应，然后进行亲电环化反应生成含氟环状化合物。 MEM:2-甲氧基乙氧基甲基 DEC:N,N-二乙基氨基甲酰基在还原剂的存在下，通过酯及内酯和CF2Br2/P(Nme2)3体系的Witting反应，也可以制备一系列二氟烯醚类化合物。 通过金属锌对卤代二氟醋酸酯的还原反应，可以方便制备二氟乙酯的烯醇锌盐中间体。虽然O-三甲基硅醚二氟乙酯烯醇和羰基化合物反应的产物和Reformatsky反应的产物是一样的，但在手性催化剂作用下，前者可用于不对称合成反应中。 另外还有一类合成子是通过三氟乙醛的氮代缩醛或半氮代缩醛类化合物消除一分子的HF而生成的。他们和O-三甲基硅二氟乙酯烯醇醚有相似的反应性。缩写词AhfAIBNATPHBASTBINOLBop-ClBTFCFCCODCSACsoDABCODASTDBHDTBPDBPODEADDECDFIDIP-ClDMAcDMAPDMEEPSPETFEFARFDAFDGFITSF-TEDAHFCFHFCHFPHMG+MCPBAMEMMOSTNCSNFPyNFThNISNMPNPSPPCHPCTFEPFAPFCPFMCPFOBPIpip+PLPPPVEPTFEPVDFPVPHFSAHSAMSBAHTADDOLTAS+TASFTBAFT