老年非心脏手术患者术后谵妄的研究.doc

老年非心脏手术患者术后谵妄的研究(中国协和医科大学 中国医学科学院 北京协和医院麻醉科 100730)谭刚 罗爱伦 郭向阳 黄宇光 徐建青 任洪智 叶铁虎摘要：目的：（一）研究老年非心脏手术患者术后谵妄的发病情况，并分析相关致病危险因素；（二）研究老年患者手术前后褪黑激素、皮质醇分泌水平的变化及其与睡眠紊乱的关系；（三）研究ApoE基因型与术后谵妄发病的关系。方法：采用整群抽样调查的方法，计算样本量为712例。选择全麻或区域麻醉下行择期非心脏手术的65岁以上普通病房住院患者为研究对象，术前1天及术后1、2、3天密切随访患者，谵妄的诊断参照美国精神病学会制订的意识错乱评估方法（Confusion Assessment Method, CAM）的标准，按设计调查表详细记录各项内容，建立数据库。从中选择32例年龄、手术类型接近的患者，按麻醉方式分为全麻(n=16)与非全麻组（n=16），留取术前1天及术后1、2、3天夜间12h（8pm次日8am）尿标本；另征集16例同年龄段的正常作息时间的社区健康志愿者作为正常对照，留取连续4天的夜间尿标本。用睡眠紊乱调查表评估观察期间每人每天的睡眠质量。用ELISA法测定尿褪黑激素水平，RIA法测定尿皮质醇浓度，计算每人每天夜间的褪黑激素、皮质醇分泌量，比较组间、组内差异及与睡眠质量的关系。按年龄、手术类型配比的原则选择212例患者，抽取外周静脉血提取基因组DNA，用PCR-ARMS方法测定其ApoE基因型，比较谵妄患者与非谵妄患者ApoE基因型的差异。所有数据用SAS 8.2软件进行统计分析。结果：共有718例患者纳入研究，其中有80例术后发生谵妄，发病率为11.1%，术后谵妄多为一过性（不超过一天）（91.3%），主要表现为睡眠-觉醒周期紊乱（92.5%）、意识水平下降（76.3%）、精神运动激越（71.3%）、定向记忆损害（68.8%）及知觉障碍（幻觉、错觉）（57.5%）等；多因素Logistic逐步回归分析提示年龄、脑血管病史、东莨菪碱、哌替啶、术中低血压、手术时间超过3h及术后返ICU等是谵妄发病危险因素。与健康对照相比，全麻与非全麻组患者围术期夜间褪黑激素、皮质醇水平均有显著差异，多数患者围术期褪黑激素水平显著降低（P0.0001），而皮质醇水平显著升高（P0.0001），褪黑激素水平与睡眠质量显著相关（r=-0.6434, P0.0001）。ApoE基因型测定结果符合Hardy-Wenberg遗传平衡定律，ApoE4等位基因在谵妄与非谵妄患者间的出现频率无差异（P=0.7697）。结论：术后谵妄是老年患者术后常见的并发症，谵妄的发生除了与病人自身因素有关外，围术期尽量避免低血压的发生、减少抗胆碱能药物及哌替啶的使用可能会降低谵妄的发生率；睡眠紊乱是谵妄的重要特征，患者围术期夜间褪黑激素水平的降低可能是造成睡眠紊乱的重要原因；ApoE4等位基因与术后谵妄无明显的相关性。正文谵妄是老年患者手术后常见的并发症，不同研究报道的发病率在1050%甚至更高1，2，其危害在于不仅增加了护理负担，延长了住院时间，增加了患者住院期间的死亡率，还有些患者残留长期的认知功能损害，甚至转为痴呆。随着人口老龄化的发展，越来越多的老年人会接受手术治疗，因此关于谵妄的研究越来越受到重视。由于谵妄发生的机制还不明确，且主要发生于术后15天，有很多在麻醉苏醒期即可发生，因此多数研究着眼于围术期各种因素对术后谵妄发病的影响，取得了丰富的成果13。但到目前为止，国内尚未见类似的大规模的流行病学研究报道，而我国老年人口的构成、疾病分布特点与西方发达国家不尽相同，医疗卫生体制、围术期麻醉手术管理也与国外有一定差异，因此研究现有条件下的围术期各种因素对国内老年患者术后谵妄发病的影响，对预防和减少谵妄的发生，提高围术期麻醉、手术管理水平都具有重要的指导意义。资料与方法流行病学调查设计 采用整群抽样调查的方法，研究对象为全麻或区域麻醉下行择期非心脏手术的65岁以上普通病房住院患者，参照美国精神病学会制订的意识错乱评估方法（Confusion Assessment Method, CAM）的标准（附录1）判断有无发生术后谵妄，并对围术期多种因素进行危险因素分析。样本量的计算：设误差0.05，容许误差0.15p，假设阳性率为20%，计算得到预期样本量为712例。调查的实施 根据手术通知单选择全部符合条件的研究对象，由调查者术前1天访视患者，说明研究目的，签署知情同意书。仔细询问病史，查阅病历，详细记录患者一般情况和既往病史；并用综合医院焦虑/抑郁情绪量表（Hospital Anxiety and Depression Scale，HAD）、操作性日常生活活动能力评定量表(Instrumental Activity of Daily Living，IADL)、 中文版简易智能状态检查(Mini-Mental State Examination, MMSE)等评估筛查患者是否存在术前焦虑/抑郁状态、老年痴呆及认知功能损害等。手术结束后在麻醉恢复室（PACU）及术后1、2、3天密切随访患者，在PACU、病房医护、陪护人员积极配合下，对可疑发生谵妄的患者进行及时诊断，必要时请神经心理科医生会诊协助鉴别诊断。按设计调查表详细记录各项信息，输入计算机建立数据库。褪黑激素、皮质醇测定 选择32例骨科、血管手术患者，按麻醉方式分为全身麻醉组(n=16)与区域麻醉组（n=16），留取每人术前1天及术后1、2、3天夜间12h（8pm次日8am）尿标本，记录总尿量后各留取5ml深低温冻存备用，利用睡眠紊乱调查表（附录2）评估每人每天夜间的睡眠质量并记录评分（05）；另征集16例同年龄段的正常作息时间的社区健康志愿者作为正常对照（所有志愿者均来自北京市东城区建国门街道办事处，为企事业单位退休人员，既往无明确睡眠障碍病史及近期手术史），同样留取连续4天的夜间尿标本并评估每天的睡眠质量。尿褪黑激素水平用酶联免疫吸附（ELISA）法测定，使用德国IBL公司生产的尿硫酸褪黑素ELISA试剂盒（批号：EMS165）；尿皮质醇浓度用放射免疫分析（RIA）法测定，使用北京北方生物技术研究所生产的皮质醇RIA分析药盒（批号：20060520）。测定时严格按照试剂盒的要求，按步骤进行，均设立空白及标准品对照，建立标准曲线，所有样品均重复测定，以两次结果的平均值为最终测定浓度。根据尿量及体重计算每人每天夜间的褪黑激素、皮质醇分泌水平（g/kg）。ApoE基因型测定 在患者知情同意的基础上，术前抽取部分患者外周静脉血提取基因组DNA（血液基因组DNA提取试剂盒，天根生物科技公司，中国）保存于4冰箱备用。流行病学研究结束后，按年龄、手术类型配比的原则选择了212例患者，取其保存的DNA样本，用等位基因特异性多重PCR（PCR-ARMS）技术测定其ApoE基因型：引物序列：Cys112:5-cgcggacatggaggacgttt-3；Cys158 5-atgccgatgacctgcagaatt-3；Arg112 5-cgcggacatggaggacgttc-3；Arg158 5-atgccgatgacctgcagaatc-3（ 引物由上海生工公司合成）。PCR反应参数：变性945min，9450s，退火6650s，7250s，30个循环，延伸725min。PCR扩增产物用1%琼脂糖凝胶垂直电泳后置于Bio-Rad Gel Doc 2000凝胶成像系统下，根据扩增片断的有无及长度判断ApoE等位基因类型。数据处理及统计分析 所有调查信息及实验数据均输入计算机建立数据库，用SAS 8.2软件进行统计分析。谵妄危险因素的分析用多因素Logistic逐步回归分析法；不同组间、不同时点褪黑激素、皮质醇水平的比较采用多因素方差分析（MANOVA）的方法，褪黑激素、皮质醇与睡眠紊乱的关系进行Spearman相关分析；ApoE基因型、等位基因频率的比较采用卡方检验。结 果流行病学调查自2006年8月1日开始至12月31日结束，期间共有1092例65岁以上患者接受手术，排除心脏手术、急诊手术、特需病房、单纯局部浸润麻醉手术等不符合条件的病例后，最终有718例患者纳入研究，其中有80例术后发生谵妄，发病率为11.1%，术后谵妄多为一过性（不超过一天）（91.3%），主要表现为睡眠-觉醒周期紊乱（92.5%）、意识水平下降（76.3%）、精神运动激越（71.3%）、定向记忆损害（68.8%）及知觉障碍（幻觉、错觉）（57.5%）等；不同手术类型的分布及谵妄发病率见表1；多因素Logistic逐步回归分析结果见表2。两组患者与健康志愿者一般资料比较无差异（表3），三组夜间褪黑激素、皮质醇分泌水平分别见表3、表4，与健康对照相比，全麻与区域麻醉组患者围术期夜间褪黑激素水平显著降低（P0.0001），而皮质醇水平在手术后1到3天显著升高（P0.0001），术前1天三组无明显差异（P=0.0594）；麻醉方式与不同测试时间之间无交互作用（P=0.3274）。褪黑激素水平与睡眠紊乱显著负相关（r=-0.6434, P0.0001），皮质醇水平与睡眠紊乱显著正相关（r=0.2667, P=0.0002）。ApoE各等位基因型PCR扩增片断凝胶成像结果见图1，212例患者ApoE基因型及等位基因频率如下：2/2，0；2/3，0.104；2/4，0.014；3/3，0.811；3/4，0.052；4/4，0.019；2，0.059；3，0.889；4，0.052。基因型结果符合Hardy-Wenberg遗传分布平衡（P=0.2622），ApoE4等位基因在谵妄与非谵妄患者间的出现频率无差异（3/45，15/167；P= 0.7697）。讨 论本研究结果表明，年龄、脑血管病史，围术期使用东莨菪碱、哌替啶，术中低血压，手术时间超过3h，术后患者回ICU等是术后谵妄发病的危险因素，与国外的相关研究35结果基本一致。提示老年患者术后谵妄的发生除了与病人自身因素，如高龄、既往脑血管病史等有关外，与麻醉管理有关的因素包括：术中低血压的发生，术前用药东莨菪碱，围术期使用哌替啶等。抗胆碱能药物可干扰脑信息的存储过程，导致记忆功能损害6。东莨菪碱通过影响信息的整合产生明显的术后遗忘和回忆能力降低，作用可持续3 d之久，比阿托品影响明显。本研究中东莨菪碱和阿托品均作为预期危险因素纳入研究，但统计分析结果表明只有东莨菪碱是危险因素，而阿托品对术后谵妄的发病无显著影响，提示我们老年患者围术期应尽量减少抗胆碱能药物的使用，如有必要，阿托品可能较东莨菪碱为佳。哌替啶增加谵妄发生的危险是因为哌替啶的体内代谢产物去甲哌替啶有明显的中枢兴奋作用，可引起幻觉等副作用。目前的研究结果均未发现其它阿片类药物，如吗啡、芬太尼、舒芬太尼等有增加谵妄发病的危险，因此老年患者围术期镇痛治疗应尽量避免使用哌替啶，换用其它阿片药物是更好的选择。术中低血压的发生可能是多种因素造成的，包括麻醉深度、循环容量管理等等，而老年患者随着生理功能的退化，心肺功能、血管弹性下降，以及药物代谢及药效动力学的改变带来的药物治疗效应改变等，都给维持术中血流动力学的平稳增加了难度。因此应加强对老年人生理学、药理学特点的研究，提高临床麻醉管理水平。手术时间长、术后进ICU的患者谵妄发病危险高，提示危重、大手术患者更倾向于发生术后谵妄，这与本研究中谵妄患者的分布特点是一致的，即胸科手术、上腹部大手术、脊柱/关节手术、开颅手术及大血管手术等谵妄的发病率均超过10%。可能与这些手术创伤较大，致疼痛刺激、生理功能紊乱及应激反应等都较剧烈有关。而内镜手术的谵妄发病率只有6.1%，提示改进手术方式，减轻手术创伤或许可以降低谵妄的发病率，但需进一步的研究证实。睡眠-觉醒周期紊乱是谵妄的重要特征，流行病学调查的结果表明多数患者存在围术期睡眠功能障碍，主要表现为睡眠-觉醒周期紊乱，白天瞌睡，晚上睡-醒交替，因为“不宁腿综合征”而睡梦中惊醒或被迫起床活动的比例也远高于正常人。导致睡眠紊乱的原因除了手术疼痛刺激、环境改变、麻醉药物等的影响以外，曾有学者7，8提出褪黑激素生物节律的改变也是重要的原因，并因此提出建议老年患者围术期晚上睡觉前补充褪黑激素以维持接近正常的生理睡眠，可以减少围术期病发生的发生。我们的研究证实了，从手术前夜一直到术后3天，绝大多数患者夜间褪黑激素水平明显降低，而且激素水平与睡眠紊乱的严重程度显著相关，为围术期睡前补充褪黑素提供了生理学依据。研究结果还表明，无论全身麻醉还是区域麻醉患者，手术后13天夜间皮质醇水平都有不同程度的升高，而皮质醇水平升高也与睡眠紊乱有一定的相关性，提示手术应激也是引起术后睡眠障碍的原因之一，因此加强术后镇痛、镇静治疗，降低应激反应的程度，对改善患者睡眠，降低术后谵妄的发生率也有一定意义。载脂蛋白E(ApoE)是血浆脂蛋白的一种重要组成部分，是一种多态性蛋白， ApoE不仅在调节脂质代谢、维持胆固醇平衡方面起着重要作用，同时也参与神经系统的正常生长和损伤后修复过程9。ApoE基因多态性与高脂血症及冠心病发生率相关，也是早老性痴呆的一个相关基因。有研究10，11报道，在冠心病、早老痴呆、血管性痴呆人群ApoE4等位基因的出现频率较高，还有研究12提出ApoE4等位基因与老年人认知功能损害有关。而认知功能损害是谵妄的重要表现，有些谵妄患者甚至残留长期的认知功能损害甚至转为痴呆，因此有学者推测ApoE可能是谵妄的易感基因。本研究通过测定部分患者的ApoE基因型，结果表明ApoE4等位基因的频率在谵妄与非谵妄患者间无显著差异，提示ApoE基因型与术后谵妄无明显的相关性，可能不是谵妄的易感基因。综上所述，可以得出以下结论：避免使用东莨菪碱、哌替啶，改进手术方式、麻醉管理水平，改善患者睡眠状态可以降低患者发生术后谵妄的危险，而ApoE基因型可能与术后谵妄无关。致谢：感谢我院神经心理科李舜伟教授、魏镜教授及张菁博士给予的专业指导。感谢国家疾病控制中心职业卫生研究所胡伟江博士在数据统计分析方面的指导。参考文献1 Minden SL, Carbone LA, Barsky A,et al.Predictors and outcomes of delirium.General Hospital Psychiatry,2005;27:209-214.2 Papaioannou A，Fraidakis O,Michaloudis D,et al.The impact of the type of anaesthesia on cognitive status and delirium during the first postoperative days in elderly patients. Euro J Anaesth,2005,22:492-499.3 Sandberg O，Gustafson Y, Brannstrom B，et alClinical profile of delirium in older patientsJ Am Geriatr Soc, 1999；57：l300-13064 Roche V. Etiology and management of delirium. 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