扶异内部培训

扶异培训,概 要,产品背景知识细胞增殖免疫抑制剂系统性红斑狼疮、狼疮肾炎产品知识吗替麦考酚酯作用机制吗替麦考酚酯在狼疮肾中的应用扶异竞争产品,多细胞生物的细胞命运有三种：经历细胞周期增生；分化成具有特定功能的细胞；死亡并且从生物体中消失。,细胞代谢,细胞增生,一、细胞周期概念 细胞周期是指从亲代细胞分裂结束到子代细胞分裂结束所经历的过程。一个细胞周期分四个时期：G1、S、G2、M期。,二、细胞周期中各期特点,G1期：分裂后期，又称为复制前期。子细胞继续生长时期，细胞生长的主要阶段，该期细胞内各种RNA、蛋白质合成增多。能对各种环境信号,综合、协调、作出反应以确定是否进入S期。时间长度变异大，几小时几天，是各种细胞群体之间细胞周期的差异取决于此期。如淋巴细胞数小时、神经元细胞终生停在G1期。S期：又称为DNA合成期或复制期。该期细胞内遗传物质从二倍体到四倍体。同时组蛋白的合成也同时进行。时间10小时左右。G2期：指DNA合成完成到有丝分裂开始这段时间，又称复制后期。该期DNA合成已终止，但仍然进行着RNA和一定蛋白合成。同时线粒体DNA在此期复制。时间较短，2-3小时。M期：又称为有丝分裂期。此期细胞呈球形，染色体在此期凝聚后分开，移向细胞两端，解聚并再形成两个完整的核，最后通过细胞质分裂，结束M期。分为前、中、后、末四期。,细胞增生,细胞增生,核酸合成,核酸合成的主要物质：核苷酸,核苷酸,嘌呤核苷酸,嘧啶核苷酸,鸟嘌呤核苷酸,腺嘌呤核苷酸,尿嘧啶核苷酸,胞嘧啶核苷酸,胸腺嘧啶核苷酸,核苷酸合成过程,两种合成途径: “从头合成”途径 “补救”合成途径,核苷酸从头合成,二氢叶酸还原酶,嘌呤,CO2一碳单位天冬氨酸甘氨酸谷氨酰胺,5-磷酸核糖,5-磷酸核糖1-焦磷酸（PRPP）,次黄嘌呤核苷酸（IMP）,腺嘌呤核酸（AMP）,鸟嘌呤核酸（GMP）,脱氧腺嘌呤核酸（dAMP）,脱氧鸟嘌呤核酸（dGMP）,天冬氨酸碳酸谷氨酰胺,氨甲酰天冬氨酸,二氢乳清酸,乳清酸,乳清酸核苷酸,尿嘧啶核苷酸（UMP）,胞嘧啶核苷三磷酸（CTP）,脱氧胞嘧啶核苷三磷酸（dCTP）,脱氧尿嘧啶核苷酸（dUMP）,脱氧胞嘧啶核苷酸（dCMP）,脱氧胸腺嘧啶核苷酸（dTMP）,FH4,IMP脱氢酶（IMPDH）,PRPP合成酶,二氢乳清酸脱氢酶,MMF,MTX,LEF,嘧啶,核苷酸补救合成,嘌呤,次黄嘌呤核苷酸（IMP）,腺嘌呤核苷酸（AMP）,鸟嘌呤核苷酸（GMP）,尿嘧啶核苷酸（UMP）,胞嘧啶核苷三磷酸（CTP）,尿嘧啶（UTP）,次黄嘌呤（ITP）,鸟嘌呤（GTP）,腺嘌呤（ATP）,尿苷激酶,尿苷激酶,尿嘧啶磷酸核糖转移酶,概 要,产品背景知识细胞增殖免疫抑制剂系统性红斑狼疮、狼疮肾炎产品知识吗替麦考酚酯作用机制吗替麦考酚酯在狼疮肾中的应用扶异竞争产品,MTX的药理学作用,叶酸类似物：阻断DNA,RNA的合成抑制二氢叶酸还原酶活性使嘌呤和嘧啶核苷酸耗竭抑制蛋白质的合成叶酸是氨基酸转化的辅助因子,MTX的不良反应,胃肠道反应：最常见对策：减少剂量、补充叶酸、肠道外给药肝脏毒性：关注高危因素：酗酒、肝病史、肾功能不全、累及量1500mg，肥胖伴糖尿病者；对策：每4-8周查肝肾功保肝 + 1/4量叶酸停药：ALT 120,肝活检示中至重度纤维化或肝硬化骨髓抑制:单系或全血抑制对策：去除危险因素，补充与MTX等量叶酸肺损伤：急性间质性肺炎 （？）其他：乏力、关节痛、肌痛、厌食和脱发,环磷酰胺（CTX）,CTX的细胞毒作用周期非特异性烷化剂阻断S期，抑制G0期与DNA交联导致细胞凋亡,CTX的免疫抑制作用,抑制T和B细胞增殖，首先抑制B细胞抑制淋巴母细胞对抗原刺激的反应降低血清免疫球蛋白水平，减少抗体产生其免疫抑制作用强而持久，抗炎作用弱影响细胞和体液免疫的所有成分，对体液免疫的抑制强于细胞免疫，主要作用于B细胞,CTX的不良反应,骨髓抑制白细胞减少最常见，可有全血细胞减少与用药剂量有关，用药3-7天出现，8-12天最低B细胞恢复较快对策：WBC维持在3.0-3.5X109/ul,注意动态变化泌尿系毒性出血性膀胱炎，膀胱纤维化，移行细胞癌对策：用CTX的24小时内多饮水，早晨用药，睡前排空输注美斯纳解救：1/5用量CTX，0，3，6，9h生殖系统损害：常见与用药疗程、总剂量和患者年龄有关,消化系统：发生率高，与剂量有关多发生在用药后6-18小时对策：用CTX后几小时使用止吐药感染：严重感染：PCP,带状疱疹、真菌、感染性关节炎和败血症皮肤反应：脱发、色素沉着、皮疹肿瘤：淋巴瘤、白血病、皮肤和膀胱肿瘤肺间质纤维化：？CTX、慢性感染、原发病,CTX的不良反应,硫唑嘌呤AZA,抗代谢药，细胞毒药物作用于S期，抑制嘌呤代谢，影响DNA,RNA和蛋白质合成,硫唑嘌呤AZA,免疫抑制抑制淋巴母细胞抑制细胞免疫和体液免疫反应对T细胞抑制明显抗炎作用减少单核细胞和中性粒细胞降低IL-6水平,血液系统损害：白细胞减少胃肠道反应：恶心、呕吐骨髓抑制：粒细胞减少、再生障碍性贫血肿瘤：淋巴瘤、白血病、皮肤和膀胱肿瘤中毒性肝炎、胰腺炎、肝功能损伤者禁用脱发粘膜溃疡、口腔炎腹膜出血、视网膜出血、肺水肿肾功能不全病人应适当减量。,AZA的不良反应,来氟米特LEF,抑制嘧啶的从头合成途径抑制二氢乳清酸脱氢酶的活性靶细胞：活化的淋巴细胞抑制酪氨酸激酶的活性阻断细胞信号传导过程同时抑制T和B细胞的激活和增殖,LEF的不良反应,肝损：ALT升高血液系统：WBC下降其他：腹泻、瘙痒、皮疹、脱发、高血压致畸：妊娠妇女禁用,环孢素A - CsA,1950s 从真菌中提取1979 治疗RA有效大部分在肝脏代谢主要通过胆汁和粪便排泄T1/2=10-27h,免疫抑制作用,主要作用在免疫反应的诱导期-抗原识别和克隆增殖阶段选择性抑制细胞免疫和胸腺依赖性抗原的体液免疫主要抑制T细胞，影响IL-2的激活和释放,CsA的不良反应,肾毒性：突出可逆性肾损：剂量依赖影响肾小球滤过率，降低肾血流量不可逆性肾损：长期大剂量肾小管萎缩、纤维化及微动脉损伤治疗前肾小球滤过功能下降者：Scr90umol/L,Ccr70ml/min,CsA的不良反应,肝损淤胆型肝炎高血压继发性肾小管损害导致水钠潴留间接收缩血管感染机会性感染其他齿龈增生、多毛、震颤、头痛、胃肠道反应,抗疟药,来源于秘鲁的金鸡纳树皮十七世纪治疗发热1894治疗风湿病1940将人工合成药治疗类风湿关节炎1959年发现可引起视网膜病变氯喹和羟氯喹,抗疟药的作用机制,基本作用改变细胞的微环境以干扰细胞功能抑制酶活性抗炎作用稳定溶酶体膜抑制多形核细胞趋化性和吞噬细胞溶解降低炎症介质产生抑制结缔组织沉积、血小板凝集光保护作用抑制IL-1诱导的软骨素退化,免疫抑制作用,抑制自身抗体的产生 抑制人淋巴细胞增殖反应抑制NK细胞活力抑制淋巴细胞膜受体抑制细胞因子产生：IL-1,6,TNF,IFN抑制免疫复合物形成促淋巴细胞凋亡,抗感染作用,抑制细菌繁殖保护组织细胞免受病毒感染阻止病毒复制诱导EB病毒早抗原的表达,抗疟药的不良反应,眼病变：视网膜病变：视野缺损、bull眼病变角膜沉积：虹视现象眼球调节反射障碍：视物模糊、聚焦慢其他胃肠道反应皮肤和头发受损心律失常,雷公藤多甙,细胞毒药物,雷公藤不良反应,副作用：性腺抑制：男性不育，女性闭经GI症状骨髓抑制可逆性肝酶升高，血肌酐清除率下降皮疹、口腔溃疡,免疫抑制剂药理作用,MTX AZA CTX Cys.A 抗炎作用 抑制炎性反应 + + + 抑制伤口愈合 - - - - 抑制粒细胞作用 免疫抑制作用 巨噬细胞 B淋巴细胞 + + 免疫球蛋白 + + + + T淋巴细胞 + + 迟发变态反应 - + 淋巴细胞迁移 + + + 移植物排斥 + + + +,免疫抑制剂的毒副作用,CTX AZA MTX CysA 骨髓抑制 + + + - 感染 + + + + 脱发 + - - 口腔溃疡 + + - 胃肠道反应 + + + - 肝损害 - + + + 肺损害 + - + - 肾损害 + - - + 精子缺乏 + - - 卵巢功能抑制 + - - - 致癌 + + - +,概 要,系统性红斑狼疮、狼疮肾炎,产品背景知识细胞增殖免疫抑制剂系统性红斑狼疮、狼疮肾炎产品知识吗替麦考酚酯作用机制吗替麦考酚酯在狼疮肾中的应用扶异竞争产品,概 念,系统性红斑狼疮是一种多系统、多器官受累的全身性自身免疫病。 * 临床表现复杂，多系统损害。 * 血清中有多种自身抗体。 * 患病率为4075/10万人，男女之比 为1:913。发病高峰为生育期。,发病原因,、感染因素：细菌、病毒等、自身免疫紊乱、环境因素：如紫外线、化学物质、遗传因素、性激素失调,系统性红斑狼疮的发病机制,免疫系统,遗传,环境因素,体液免疫,自身免疫异常,抗原,性激素,细胞免疫,T抑制细胞T辅助细胞,“失能”,细胞因子,B细胞,自身抗体产生,免疫复合物形成,SLE发病,系统性红斑狼疮的临床表现(1),疲劳发热消瘦关节炎关节痛皮肤损害光过敏黏膜损害脱发胸膜炎肺损害心包炎,症 状 发病时 (%) 病程中(%),65362044775329212716713,908060638578585271301423,雷诺现象血小板减少心肌炎血管炎肾损害肾病综合征中枢神经受损胃肠道病变胰腺炎淋巴结肿大肌炎,系统性红斑狼疮的临床表现(2),症 状 发病时 (%) 病程中(%),33212338524181163,606356741154452323,系统性红斑狼疮的自身抗体,抗 体 敏感性（%） 特异性（%）,抗核抗体 (ANA)dsDNA抗体组蛋白抗体核蛋白抗体Sm抗体 U1-RNP抗体SS-A (Ro) 抗体SS-B (La) 抗体磷脂抗体类风湿因子PCNA抗体膜DNA抗体核小体抗体抗端粒酶抗体,809550509987-947040753095979287,997030-8058255025-351520-40255808571,SLE的分类诊断标准 (ACR, 1997),1、颊部红斑2、盘状红斑3、光过敏4、口腔溃疡5、关节炎6、浆膜炎： 胸膜炎或心包炎7、肾损害： 尿蛋白0.5/24小时或3+或细胞管型8、神经系统异常：抽搐或精神病9、血液学异常： 溶贫或白细胞4000/mm3 或淋巴细胞1500或血小板 103/mm310、免疫学异常： dsDNA抗体+或抗心磷脂抗体+ 或Sm抗体+11、抗核抗体阳性,* 以上11项中先后或同时至少4项阳性者可诊断。 敏感性97 、特异性89,狼疮活动性标准,1、关节炎 非侵蚀性关节炎2、实验室检查异常 LE细胞阳性 白细胞5 RBC/高倍视野,判断标准,定 义,系统性红斑狼疮的治疗原则,1、早期治疗2、方案及剂量个体化3、联合治疗4、病人教育,系统性红斑狼疮的治疗方法,1、非甾体抗炎药2、抗疟药3、糖皮质激素4、免疫抑制剂5、免疫净化6、干细胞移植7、基因治疗8、中药治疗9、其他,双氯酚酸、布洛芬、扶他林、奥湿克羟氯喹、氯喹强的松、氢化考的松、甲强龙环磷酰胺、骁悉、环孢素A、甲氨蝶呤、来氟米特、FK506、硫唑嘌呤、长春新碱血浆置换、双滤过法、免疫吸附法外周血干细胞移植IL11等帕夫林、雷公藤等达那唑、溴隐亭、免疫球蛋白,新型免疫及生物制剂,EnbrelInfliximabAnakinraD2E7(Adalimumab)MRA(抗IL6受体抗体)CTLA4IgVX-745抗CD4单抗T细胞疫苗TCR多肽HLA-DR4多肽IL-1RaCIIHLA/gp-39复合物,TNFaTNFaTNFaTNFaIL6受体CD80/CD86P35 MAKPCD4自身反应性T细胞TCRHLA-DR4IL-1受体T/B细胞T细胞,上市上市上市上市IIIII已批准IIIIIIIIII,狼疮性肾炎的临床诊断标准（1997ARA),1)蛋白尿（大于0.5g/d或+）2)管型（红细胞管型或蛋白管型）,流行病学,狼疮性肾炎是SLE最常见和最重要的内脏损害。5070%患者有临床肾损害，几乎100%患者有肾脏病理改变。狼疮性肾炎是我国育龄妇女最常见的继发性肾小球病。狼疮性肾炎对SLE预后影响甚大，肾衰竭是SLE的主要死亡原因之一。,ISN/RPS（2003）狼疮性肾炎分型,型系膜轻微病变型：光镜正常，EM/PI免疫复合物沉积型系膜增生性LN：有各种程度的系膜增生型局灶性LN：50%的小球受累 节段性（S）球性（G）型膜性LN：V型可合并III型或IV型，应予分别诊断VI型晚期硬化性LN：90%小球硬化，无残余活动性病变,狼疮肾炎发生机理的认识,一、循环免疫复合物的沉积（系膜、内皮、弥漫、增殖）二、原位复合物的沉积（膜性）三、血管炎样的病变（局灶节段性病变）四、足细胞损伤五、血栓形成（TMA）,LN不同病理类型，免疫损伤性质不同，方法不一病情迁延，长期治疗。 -诱导阶段+维持阶段警惕药物不良反应延缓肾功能不全进展,狼疮肾炎的治疗,狼疮的治疗方案,治疗难题 III、IV、V型及衍生的亚型，如V+III，V+IV等，通常称之为重型狼疮肾炎，造成传统上的治疗困难。,狼疮肾炎的治疗,多靶点治疗LN,多靶点的基本药物 MMF+FK506+Steroid,概 要,产品背景知识细胞增殖免疫抑制剂系统性红斑狼疮、狼疮肾炎产品知识吗替麦考酚酯作用机制吗替麦考酚酯在狼疮肾中的应用扶异竞争产品,背 景吗替麦考酚酯（ Mycophenolate Mofetil MMF）,抗细菌抗真菌20世纪60年代抗肿瘤药物80年代,低毒的免疫抑制剂治疗自身免疫性疾病1995年5月麦考酚酸酯获得美国FDA认可,用于预防肾移植急性排异反应1998年10月在美国批准上市,其具免疫抑制作用的抗生素,吗替麦考酚酯（MMF）,霉酚酸：青霉真菌产物，1896年首次分离 具有抗肿瘤、抗病毒、抗真菌及免疫抑制活性,吗替麦考酚酯的体内代谢,吸收：口服后迅速大量吸收，并代谢为活性成份MPA，生物利用度94%分布：97%的MPA与血浆蛋白结合代谢： MPA主要在肝脏代谢，通过葡萄糖醛酸转移酶，代谢成MPA的的酚化葡萄糖苷糖(MPAG)，MPAG无药理活性。清除： MMF代谢成的MPA主要从肾脏排泄，MPA有极少量(1月(CTX组3例，AZA组2例，MMP组1例),Contreras G et al. N Engl J Med 2004;350:971-980,MMP,AZA,CTX,累计无复发存活率,MMF组和AZA组的不良反应发生率低于CTX组,Contreras G et al. N Engl J Med 2004;350:971-980,不良事件发生率,小 结,对于弥漫性增殖型性狼疮肾炎的患者,CTX诱导缓解后，应用MMP或AZA维持治疗，比用CTX长期维持治疗更加有效和安全,MMF治疗弥漫性增殖性狼疮肾炎 - 从诱导缓解延续至维持治疗,IV型狼疮肾炎病人64例 （MMF组中7例、CTX-AZA组中5例有膜型特点）50例为新初治 (每组25人)，14例为复发病人随机分组MMF 组 33例（2.0g/日）CTX-AZA组 31例（2.5 mg/kg）观察指标：系列血肌酐水平、复发、CrCl、感染、 终末期肾衰或死亡的复合终点,Chan, T. M. et al. J Am Soc Nephrol 2005;16:1076-84,诱导治疗缓解,缓解率：两组相似 (P = 0.878)到达完全缓解时间：两组相似 (P = 0.851),CTX+AZAMMF,Cr,CrCL,P = 0.046(MMP)； P = 0.450 (CTX-AZA),7年,Chan, T.-M. et al. J Am Soc Nephrol 2005;16:1076-1084,达到缓解后无复发率,达到缓解后无复发生存率：激素联合MMF或CTX-AZA效果相当(P=0.338),MMP (n = 32),CTX-AZA (n=30),强的松龙联合MMF或CTX-AZA治疗的不良反应,吗替麦考酚酯治疗弥漫增生性狼疮性肾炎的多中心临床研究,中华内科杂志2002年7第41卷第7期 Chin J Intern Med, JAY 2002, Vol 41，No7,方法：全国9家医院SLE患者75例(男13例，女62例)， 均为活动性弥漫增生性狼疮性肾炎； 激素+CTX治疗无效者26例，复发者21例，初治28例治疗方案：激素+MMF(0.52.0 g/d) 随访时间6个月38例治疗后行重复肾活检，并进行急性指数(AI)、慢性指数(cI)、免疫球蛋白(Ig)及补体沉积半定量评分。,黎磊石 王海燕 林善锬 陈香美等,结论：MMF能有效控制难治性或初治IV型狼疮肾炎的 活动，明显减轻肾脏活动性病变，减少肾组织免 疫球蛋白及补体沉积,吗替麦考酚酯联合糖皮质激素治疗狼疮性肾炎的疗效及安全性：开放性多中心研究吴东海 ，孙凌云 ，杨南萍 ，杨岫岩 ，张奉春,随机开放多中心，27例患者 用药：MMF 1.5 g 2.0 g/d，分两次服用 泼尼松起始剂量为1.0 mg(kgd)，6周后减量 治疗第6个月时维持剂量1015mg/d； 观察指标：SLEDAI、24小时尿蛋白、血清白蛋白 肾功能、抗dsDNA、补体C3 患者存活率及不良反应,中华临床免疫和变态反应杂志,吗替麦考酚酯联合糖皮质激素治疗狼疮肾炎,MMF联合激素治疗狼疮性肾炎的缓解率,27例患者均存活存活率100%,结论：MMP对SLE具有独特的疗效和良好的安全性，特别适用于难治性和不耐受传统细胞毒药物的LN,MMF治疗的临床特点,机理独特，高效免疫抑制剂。 适用于LN诱导缓解、维持治疗或不耐受传统免疫抑制剂。安全性较好。生殖毒性小，适合育龄期女性患者使用。肝肾毒性小是最大优势。,概 要,产品背景知识细胞增殖免疫抑制剂系统性红斑狼疮、狼疮肾炎产品知识吗替麦考酚酯作用机制吗替麦考酚酯在狼疮肾中的应用扶异竞争产品,生产厂家：成都天银制药有限公司 （四川省首家美国上市的医药企业）全国代理：朗生医药,与进口产品具有相同的生物等效性,适应症,有效治疗系统性红斑狼疮及狼疮肾病用于多种风湿免疫疾病及肾病治疗用于器官移植抗排异反应,专家建议,育龄妇女首选MMF 肝功不良首选 如果经济允许，LN诱导缓