糖尿病肾病Diabetic-Nephropathy.ppt

糖尿病肾病DiabeticNephropathy WHOReport1997 WorldHealthOrganisation Geneva1997 Estimatedprevalence millions 1995 2000 2025 0 10 20 30 40 50 60 70 80 Africa America Europe SoutheastAsia Estimatesofdiabetesprevalenceinworldregions 50 100 World 150 200 250 300 350 流行病学 糖尿病肾病约占糖尿病的1 3新诊断的ESRD中糖尿病肾病接近一半USRDS2000AnnualDataReport在2001年 41 312位糖尿病患者因合并终末期肾病开始接受治疗2001年用于治疗肾衰的花费是 228亿 IncidenceRatesofReportedESRDbyPrimaryDiagnosis UnitedStatesRenalDataSystem USRDS 2000AnnualDataReport WWW USRDS ORG Diabetes50 Hypertension27 Glomerulonephritis13 Other10 PrimaryDiagnosesforPatientsWhoStartDialysis UnitedStatesRenalDataSystem USRDS 2000AnnualDataReport WWW USRDS ORG 流行病学 致ESRD病因中糖尿病所占比例中国5 台湾26 日本28 评估流行病学中存在的问题 既往T2DM使用胰岛素治疗的部分患者被归为T1DM接受了肾移植治疗的T2DM患者中25 患其他慢性肾病 原有肾病基础者 DM加快其肾病进程 T2DM患者致ESRD升高的可能原因 T2DM患病率高 部分原因是由于人口年龄 糖尿病诊断延迟高血糖 高血压控制不理想心血管死亡率减低 病人生存时间延长转诊至肾专科医生的比例增高 DN病因及发病机理 多因素综合作用糖代谢异常血流动力学改变细胞因子的作用基因背景 发病机理 基因背景 致病基因易感基因ACE基因DD型和GLUT1基因XBa I 等位基因与中国人糖尿病肾病的发生明显相关不同基因背景导致的钠 锂反转运体活性异常与糖尿病肾病的发生有关 发病机理 糖代谢异常 多元醇 山梨醇 代谢通路的激活蛋白激酶C PKC 糖基化终末产物 AGEs 葡萄糖转运蛋白 GLUT1 发病机理 血流动力学改变 全身高血压影响肾内血流动力学改变 发病机理 细胞因子的作用 1 肾小球血流动力学胰岛素样生长因子 IGF 1 血小板来源生长因子 PDGF 细胞肥大转化生长因子 TGF IGF 1细胞外基质代谢TGF IGF 1 PDGF 发病机理 细胞因子的作用 2 细胞增殖PDGF 成纤维细胞生长因子 FGF 胰岛素信号传递肿瘤坏死因子 TNF IGF 1细胞凋亡TNF TGF 1 发病机理 TGF 1 TGF 1为细胞因子网络中的核心因子促使肾脏细胞肥大增加系膜细胞胞外基质产生 增加基质降解酶抑制物活性 抑制基质降解酶合成而减少细胞外基质的降解 RoleofAngiotensinIIinChronicRenalDisease Adhesionmolecules Chemotacticfactors Cellgrowth Apoptosis TGF CTGF PAI 1 Glomerularcapillarypressure SinglenephronGFR Macrophageinfiltration AngiotensinII MechanicalstressMesangialchangesOxidativestressProteinuriaNF Bactivation Glomerulosclerosis Tubulo interstitialfibrosis Renaldisease Nephronloss AdaptedfromBerkB 2001 www hypertensiononline org AngiotensinII RoleinRenalInjury AngiotensinII AT1R AT2R NF B TNFR1 TNFR2 Angiotensinogen Fibroblasts Proliferationanddifferentiation Matrix FIBROSIS Inflammation Cellularadhesionmolecules Tubulecells TNF Profibroticcytokines www hypertensiononline org Ang 致DN的可能机制 糖尿病肾病 DN 的自然病程 DN病程中的主要特点是尿白蛋白排泄率 AER 和肾小球滤过率 GFR 改变Mogensen曾根据T1DM的病理生理过程将DN分为5期 它在一定程度上也适用于T2DM 糖尿病肾病 期 高功能 肾肥大期 肾脏肥大 RBF GFR增加1型GFR增加20 40 2型GFR增加15 PimaIndian 可能与年龄有关尿蛋白排泄率正常 应激时 运动 血糖控制不良 发热 高血压 增加血压正常胰岛素治疗后 肾脏肥大 高灌注 高GFR可逆转1型糖尿病GFR 150 170ml min者易发生糖尿病肾病 糖尿病肾病 期 正常白蛋白尿期 GFR正常或增高尿蛋白排泄率 UAE 正常 剧烈运动后可增高病程大于2年者运动后UAE可明显增加病程小于2年者UAE无明显增加血压正常基底膜增厚 系膜基质增加 糖尿病肾病 期 早期糖尿病肾病 糖尿病10年以上进入早期糖尿病肾病固定的微量白蛋白尿 尿AER 30mg 24h或 20 g min 肾小球和肾小管基底膜增厚 肾小球和肾小管上皮细胞肥大 系膜基质增宽 最有意义 小动脉壁玻璃样变GFR升高或正常血压可升高但仍在正常范围 140 90mmHg 夜间血压不降5 7年后进入第 期 糖尿病肾病 期 临床糖尿病肾病期 1 糖尿病15年后大量白蛋白尿 尿AER 300mg 24h或蛋白尿 500mg 24h血压升高肾组织呈弥漫性或结节性肾小球硬化 小管间质纤维化和早期动脉粥样硬化GFR降低 血肌酐仍正常 肾功能进行性减退 糖尿病肾病 期 临床糖尿病肾病期 2 经4 6年后发展至晚期糖尿病肾病 期 肾综水平的蛋白尿明显高血压肾功能减退速度受血压高和蛋白尿程度影响 未经治疗者 GFR下降速度约10 12ml min year 纠正代谢紊乱和降压治疗后 GFR下降速度约5 3 5 7ml min year 糖尿病肾病 期 终末期肾功能衰竭 再经1 3年发展至ESRD由于肾小球闭锁 尿蛋白可减少 糖尿病肾病伴其他表现 1 肾动脉狭窄 加速型动脉粥样硬化 恶性高血压 应用ACEI后发生ARF泌尿系反复细菌和真菌感染 可并发肾乳头坏死 肾内或肾周围脓肿尿潴留 梗阻性肾病 糖尿病性膀胱病变 前列腺肥大 糖尿病肾病伴其他表现 2 高钾血症 型肾小管酸中毒 易发生于原有高血压和肾功能不全病人 由于低肾素 低醛固醛血症或酮固酮对远端肾小管泌钾部位的作用障碍容量缺失 ACEI 肝素 NSAID B 储钾利尿剂可导致严重高钾血症 糖尿病肾病伴其他表现 3 并发急性肾衰尿路感染 肾乳头坏死梗阻性肾病造影剂肾病 伴高血压和肾功能不全者发生率为100 ACEI NSAID血容量 滥用利尿剂 胃肠麻痹致呕吐 自主神经障碍致腹泻 高血压 心力衰竭 功能改变 GFR可逆性白蛋白尿 肾体积 结构改变 肾小球基底膜厚度系膜扩张 DN的自然病程 DN的病理 DN早期 期 临床静止期 期GFR 不伴或极少有肾结构改变 期肾小球基底膜增厚 系膜基质扩张DN临床期 期 肾结构和功能改变可能被逆转系膜基质扩张进展 毛细血管腔闭塞形成结节 Kimmelstiel Wilson 和弥散性肾小球硬化 DN的病理 DN临床晚期 期 肾结构和功能改变不可被逆转 入 出球动脉受累和细胞外蛋白及IgG沉积增多 GBMTHICKENINGMESANGIALSCLEROIS DIFFUSE NODULAR KWL FIBRINCAP CAPULARDROP ARTERIOLARHYALINOSISINTERSTITIALFIBROSISISHEAMICCHANGESPYELONEPHRITICCHANGES DN的病理 糖尿病肾病的临床诊断 1 DN 期99TC DTPA 99锝 二乙三胺五乙酸 一次性静脉注射法测定GFRDN 期肾活检是最可靠的方法 肾小球基底膜增厚 系膜扩张 DN 期微量白蛋白尿 24小时尿mg 24h 阶段尿 g min 随机尿 g mg肌酐 糖尿病肾病的临床诊断 2 晨尿白蛋白 肌酐比值 30mg g作为检测微量白蛋白尿的筛选方法微量白蛋白尿可以是高血压的表现30 的2型糖尿病肾病病人可没有视网膜病变20 糖尿病肾病病人可同时有原发性肾小球疾病 糖尿病病人有白蛋白尿而无视网膜病变者应作肾活检 期糖尿病肾病伴有红细胞管型 白细胞或白细胞管型者需除外多发性骨髓瘤 淀粉样变 HIV相关性肾病 亦需肾活检 2型糖尿病伴蛋白尿患者肾活检的指征 病史小于5年肾炎性沉积物 异型红细胞 棘红细胞 各种管型 部分为红细胞成分 无糖尿病肾病史蛋白尿快速增加 数周内 蛋白尿 5g 24h有蛋白尿但无视网膜或周围神经病变不伴蛋白尿但肾功能下降不明原因的肾功能快速减退 影响糖尿病肾病自然病程的因素 年龄 性别糖尿病病程基因 家族和种族 代谢紊乱的控制血压吸烟蛋白质摄入量血脂异常蛋白尿 糖尿病肾病的防治 DN防治措施控制高血糖治疗高血压饮食疗法保护肾功能 包括减肥 戒烟 纠正血脂紊乱等 控制高血糖 DCCT强化胰岛素治疗在初级预防中可使微量白蛋白尿发生率降低34 但仍有16 的病人发生微量白蛋白尿 这些病人血糖控制仍不理想 150 30mg dl 未达到126mg dl 也与遗传因素有关UKPDS严格控制高血糖能使微量白蛋白尿发生率降低33 降低2型糖尿病患者DN的发生 relativeriskreduction P 0 03 P 0 01 P 0 01 P 0 05 P 0 02 UKPDSGroup Lancet 1998 352 837 853 www hypertensiononline org UKPDSRelativeRiskReductionforIntensivevsLessIntensiveGlucoseControl Over10years HbA1cwas7 0 6 2 8 2 intheintensivegroup n 2 729 comparedwith7 9 6 9 8 8 intheconventionalgroup n 1 138 控制高血压 1 1型糖尿病患者的高血压多系潜在的糖尿病肾病所致 通常在出现微量白蛋白尿后开始逐渐升高2型糖尿病中约1 3患者在糖尿病诊断之时已有高血压 可能与糖尿病肾病 原发性高血压 或其他继发性因素如肾血管疾患等有关 控制高血压 2 1型糖尿病收缩压 140mmHg 肾功能下降速度为每年6 收缩压 140mmHg 肾功能下降速度为每年1 2型糖尿病收缩压 140mmHg 肾功能下降速度为每年13 5 收缩压 140mmHg 肾功能下降速度为每年1 控制高血压 3 高血压促进DN进展的机制肾血管自身调节功能紊乱致肾小球高压肾小球入球小动脉对Ang 反应性下降肾小球入球小动脉平滑肌本身GLUT4转位异常 血压轻度升高即可发生严重高滤过 控制高血压 4 UKPDS 严格降压比强化降糖的意义更大严格控制高血压能明显减少DN患者尿蛋白水平 延缓肾功能损害的进程 控制高血压 降压目标 1 2003年中国糖尿病防治指南 WHO ISH高血压防治指南 尿蛋白 1g d BP 125 75mmHg 无肾损害及尿蛋白 1g d BP 130 80mmHg 控制高血压 降压目标 2 美国JNC BP 130 80mmHg2004年ADA降压目标 对年龄 18岁的非妊娠糖尿病患者 降压治疗的初步目标是将血压降低并维持在130 80mmHg以下对单纯性收缩期高血压且收缩压 180mmHg者 治疗的初步目标是按阶段逐步降低收缩压 若达到初步目标且病人能很好耐受 也可以进一步将血压降至理想水平 控制高血压 降压药物的选择 首选血管转换酶抑制剂ACEI或血管紧张素 受体拮抗剂ARB类钙通道拮抗剂CCBs利尿剂 受体阻滞剂其他 ACEI作用机制 ACEI可通过减少血管紧张素 产生及抑制缓激肽降解来扩张出球动脉 降低肾内压力 从而减轻肾小球损伤抑制肾组织局部多种细胞因子如PDGF TGF 1产生抑制肾小球系膜细胞 纤维母细胞和巨噬细胞的活性 减轻肾间质纤维化过程减少肾小球滤过膜孔径 改善滤过膜电荷分布 减少蛋白尿及尿蛋白排泄对肾小管间质的损伤 血管紧张素 与AT1R AT2R 血管紧张素 血管收缩醛固酮分泌水 钠潴留刺激细胞生长对抗细胞凋亡促进纤维化促进血栓形成促氧化作用 血管舒张抑制细胞生长促进细胞凋亡促进NO的产生和释放抑制组织重构 纤维化 血栓形成 氧化还原作用 AT1R AT2R 糖尿病伴高血压首选药物 ACEI ARB 降压同时对血糖 血脂均有益处改善胰岛素敏感性肾脏保护IDNT RENNAL等研究证实 可预防 减少蛋白尿及延缓肾功能减退速度心脏保护 ACEI ARB肾脏保护机制 血流动力学效应降低肾小球内高压 高灌注 高滤过非血流动力学效应改善肾小球滤过膜选择通透性及减少肾脏细胞外基质积聚 ACEI在2型糖尿病的样本蛋白尿GFR下降ESRD危险性研究 随访期 1Yr 总量减少减少下降 RavidetalAnnIntMed199394有有没有LebovitzetalKidInt1994121有有没有BakrisetalKidInt199652有有没有AhmadetalDiabCare1996103有有没有NielsenetalDiabetes199743有有没有UKPDSetalBrMedJ1998758有有没有FogarietalJHumHypertens1999107有有没有ABCDDiabCare2000470有有没有Ruggenentietal REIN 352 27 没有有有 AmJKidDis2000MICRO HOPE Lancet20003577有没有有 sAIPRIMaschioetalNEnglJMed1996504有有有 终末期肾病的危险性下降 肾移植或透析 352名患者中只有27位 8 是2型糖尿病患者 研究中雷米普利与安慰剂相比肾透析的危险性没有减少 p 0 70 ACEI对2型糖尿病是否可明显降低ESRD的危险 ARBs在糖尿病肾病中的临床研究 ASH2001 2004年ADA治疗指南 一 1 ACE抑制剂和ARBs可用于治疗白蛋白尿 肾病 l对有高血压的1型糖尿病伴不同程度白蛋白尿患者 ACE抑制剂能延缓肾病进程 A l对有高血压的2型糖尿病伴微量白蛋白尿患者 ACE抑制剂和ARBs均显示能延缓进展至大量白蛋白尿 A l2型糖尿病有高血压 大量白蛋白尿 肾功能不全者 Scr 1 5mg dl ARBs能延缓肾病进程 A 2 如其中一类药物不能耐受 可换用另一类药物 E 2004年ADA治疗指南 二 3 有关减缓肾病进展方面 二氢吡啶类钙通道抑制剂用于初始治疗与安慰剂相比无明显效果 在肾病中使用应限于已用ACE抑制剂或ARBs治疗而需要进一步降低血压时 B