药剂学-第一章绪论

药剂学第一章绪论：.常用术语剂型、制剂及药剂学2.剂型的重要性与分类剂型的分类方法及其特点药剂学的研究内容【考题预测】（1-2分）一、剂型、制剂和药剂学的概念（一）剂型的概念：化学合成、植物提取或生物技术所制得的各种药物一般是粉末状的、结晶状的或者是浸膏状态，是无法直接使用的。因此将其加工成便于病人使用的给药形式（如丸剂、冲剂、片剂、膜剂、栓剂、软膏剂、胶囊剂、气雾剂、滴鼻剂、乳剂等），这些为适应治疗、诊断或预防的需要而制成的药物应用形式，称为药物剂型，简称剂型。（二）制剂的概念：根据药典或药政管理部门批准的标准、为适应治疗、诊断或预防的需要而制成的药物应用形式的具体品种，称为药物制剂，简称制剂。应当说明的是，凡按医师处方专为某一病人调制的并指明具体用法、用量的药剂称为方剂，方剂一般是在医院药房中调配制备的，研究方剂的调制理论、技术和应用的科学称为调剂学。【精要速记】剂型：形式，制剂：品种。（三）药剂学的概念药剂学是研究药物制剂的基本理沦、处方设计、制备工艺、质量控制和合理应用的综合性技术科学。为了便于理解这一概念，我们将其内涵分成如下三个层次加以具体阐述：第一，药剂学所研究的对象是药物制剂；第二，药剂学的研究内容有：基本理论、处方设计、制备工艺、质量控制和合理应用等五个方面；第三，药剂学是一门综合性技术科学。二、剂型的重要性与分类（一）剂型的重要性药物剂型与给药途径、临床治疗效果有着十分密切的关系，现分述如下。1. 给药途径与药物剂型：给药途径有十余个，它们是：口腔、舌下、颊部、胃肠道、直肠、子宫、阴道、尿道、耳道、鼻腔、咽喉、支气管、肺部、皮内、皮下、肌肉、静脉、动脉、皮肤、眼等。药物剂型必须根据这些给药途径的特点来制备，药物剂型必须与给药途径相适应。2. 药物剂型的重要性良好的剂型可以发挥出良好的药效，这可以从以下几个方面明显看出：剂型可改变药物的作用性质：例如，硫酸镁口服剂型用作泻下药，但5%注射液静脉滴注，能抑制大脑中枢神经，有镇静、镇痉作用。剂型能改变药物的作用速度：剂型的不同，可使药物的作用速度不同，例如，注射剂、吸入气雾剂等，发挥药效很快，常用于急救；丸剂、缓释控释制剂、植入剂等属长效制剂。医生可按疾病治疗的需要选用不同作用速度的剂型。剂型可降低（或消除）药物的不良反应：氨茶碱治疗哮喘病效果很好，但有引起心跳加快的不良反应，若改成栓剂则可消除这种毒副作用；缓释与控释制剂能保持血药浓度平稳，从而在一定程度上可降低药物的不良反应。剂型可产生靶向作用：如静脉注射的脂质体新剂型是具有微粒结构的制剂，在体内能被网状内皮系统的巨噬细胞所吞噬，使药物在肝、脾等器官浓集性分布，即发挥出药物剂型的肝、脾靶向作用。剂型可影响疗效：固体剂型如片剂、颗粒剂、丸剂的制备工艺不同，会对药效产生显著的影响，药物晶型、药物粒子大小的不同，也可直接影响药物的释放，从而影响药物的治疗效果。（二）剂型的分类因为常用剂型有40余种，有必要将其按适当方法进行分类，以便于学习和掌握。这种分类方法与临床使用密切结合，亦即将给药途径相同的剂型分为一类，它能反映出给药途径与应用方法对剂型制备的特殊要求。（1）经胃肠道给药剂型：这类剂型是指药物制剂经口服用、进入胃肠道，经胃肠道吸收而发挥药效的剂型，其给药方法比较简单，如常用的散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、乳剂、混悬剂等，容易受胃肠道中的酸（或酶）破坏的药物一般不能简单的采用这类剂型。（2）非经胃肠道给药剂型：这类剂型是指除经胃肠道口服给药途径以外的所有其他剂型：注射给药剂型：如注射剂（包括静脉注射、肌内注射、皮下注射、皮内注射多种注射途径）。呼吸道给药剂型：如喷雾剂、气雾剂、粉雾剂等。皮肤给药剂型：如外用溶液剂、洗剂、搽剂、软膏剂、硬膏剂、糊剂、贴剂等，给药后在局部起作用或经皮吸收发挥全身作用。黏膜给药剂型：如滴眼剂、滴鼻剂、眼用软膏剂、含漱剂、舌下片剂等，黏膜给药可起局部作用或经黏膜吸收发挥全身作用。腔道给药剂型：如栓剂、气雾剂等，用于直肠、阴道、尿道、鼻腔、耳道等，腔道给药可起局部作用或吸收后发挥全身作用。按分散系统分类：这种分类方法，便于应用物理化学的原理来阐明各类制剂特征，但不能反映用药部位与用药方法对剂型的要求，甚至一种剂型由于分散介质和制法不同，可以分到几个分散体系中，如注射剂就可分为溶液型、混悬型、乳剂型等。（1）溶液型：这类剂型是药物以分子或离子状态存在分散于分散介质中所构成的均匀分散体系，也称为低分子溶液，如芳香水剂、溶液剂、糖浆剂、甘油剂、醑剂、注射剂等。（2）胶体溶液型：这类剂型是药物以高分子形式分散在分散介质中所形成的均匀分散体系，也称为高分子溶液，如胶浆剂、火棉胶剂、涂膜剂等。（3）乳剂型：这类剂型是油类药物或药物油溶液以液滴状态分散在分散介质中所形成的非均匀分散体系，如口服乳剂、静脉注射乳剂等。（4）混悬型：这类剂型是固体药物以微粒状态分散在分散介质中所形成的非均匀分散体系，如合剂、洗剂、混悬剂等。（5）气体分散型：这类剂型是液体或固体药物以微粒状态分散在气体分散介质中所形成的分散体系，如气雾剂。（6）微粒分散型：这类剂型通常是药物以不同大小微粒呈液体或固体状态分散，如微球剂、微囊剂、纳米囊等。（7）固体分散型：这类剂型是固体药物以聚集体状态存在的分散体系，如片剂、散剂、颗粒剂、丸剂等。按制法分类：这种分类法不能包含全部剂型，故不常用。例如，浸出制剂是用浸出方法制成的剂型（流浸膏剂、酊剂等）；无菌制剂是用灭菌方法或无菌技术制成的剂型（注射剂）等。4.按形态分类：这种分类法是将药物剂型按物质形态分类，即分为：液体剂型（如芳香水剂、溶液剂、注射剂、合剂、洗剂、搽剂等），气体剂型（如气雾剂、喷雾剂等），固体剂型（如散剂、丸剂、片剂、膜剂等）和半固体剂型（如软膏剂、糊剂等）。形态相同的剂型，制备工艺也比较相近，例如：液体剂型制备时多采用溶解、分散等方法，固体剂型多采用粉碎、混合等方法，半固体剂型多采用熔化、研和等方法。【考点提示】在学习具体剂型时，再反过来思考剂型的分类。三、药剂学的主要任务可以从科研、生产、临床等若干方面归纳如下：基本理论的研究新剂型的研究与开发新辅料的研究与开发制剂新机械和新设备的研究与开发中药新剂型的研究与开发生物技术药物制剂的研究与开发医药新技术的研究与开发四、药剂学的分支学科：（一）工业药剂学（industria1pharmacy）是研究药物制剂在工业生产中的基本理论、技术工艺、生产设备和质量管理的科学，是药剂学重要的分支学科。其基本任务是研究和设计如何将药物制成适宜的剂型，并能批量生产出品质优良、安全有效的制剂，以满足医疗与预防的需要。（二）物理药剂学（physica1pharmacy，亦称物理药学）是运用物理化学原理、方法和手段，研究药剂学中有关处方设计、制备工艺、剂型特点、质量控制等内容的边缘科学。（三）生物药剂学（biopharmaceutics）是研究药物在体内的吸收、分布、代谢与排泄的机理及过程，阐明药物因素、剂型因素和生理因素与药效之间关系的边缘科学。（四）药物动力学（pharmacokinetics）是采用动力学的原理和数学的方法，研究药物的吸收、分布、代谢与排泄的经时过程及其与药效之间关系的科学。临床药学（c1inica1pharmacy）是以病人为对象，研究合理、有效与安全用药的科学。【精要速记】区别：研究的对象和手段不同。第二章散剂和颗粒剂【考题预测】（2-3分）一、粉体学简介（一）粉体学的概念：粉体学是研究固体粒子集合体（称为粉体）的表面性质、力学性质、电学性质等内容的应用科学。由于在散剂、颗粒剂、片剂和胶囊剂等固体制剂的生产中需要对原辅科进行粉碎、混合等处理，以改善粉体性质，使之满足工艺操作和制剂加工的要求，所以粉体的各方面性质在固体制剂中占有较为重要的地位。（二）粉体的性质: 1.粉体的粒子大小、粒度分布和粒径的测定方法（1）粉体的粒子大小和粒度分布：粉体的粒子大小是粉体的最基本性质，它对粉体的溶解性、可压性、密度、流动性等均有显著的影响，从而影响药物的溶出、吸收等。粒子大小的常用表示方法有：定方向径：即在显微镜下按同一方向测得的粒子径。等价径：即粒子的外接圆的直径。体积等价径：即与粒子的体积相同球体的直径，可用库尔特计数器测得。有效径：即根据沉降公式（Stocks方程）计算所得的直径，因此又称Stocks径。筛分径：即用筛分法测得的直径，一般用粗细筛孔直径的算术或几何平均值来表示。粉体的大小不可能均匀一致，而是存在着粒度分布的问题，分布不均会导致制剂的分剂量不准、可压性变化以及粒子密度变化等问题。因此，研究粒度分布同样具有重要的意义。常用频率分布表示各个粒径相对应的粒子占全体粒子群中的百分比。现代计算机的应用则为测量带来方便。频率分布可用方块图来表示，可以非常直观的看出粒子大小的分布情况，如图21所示。（2）粉体粒径的测定方法显微镜法（定方向径）：显微镜法是将粒子放在显微镜下，根据投影像测得粒径的方法。光学显微镜可以测定0.5100m级粒径。测定时应注意避免粒子问的重叠，以免产生测定的误差，同时测定的粒子的数目应该具有统计学意义，一般需测定200500个粒子。库尔特记数法（体积等价径）：库尔特记数法是在测定管中装入电解质溶液，将粒子群混悬在电解质溶液中，测定管壁上有一细孔，孔电极间有一定电压，当粒子通过细孔时，由于电阻发生改变使电流变化并记录于记录器上，最后可将电信号换算成粒径。可以用该方法求得粒度分布。本法可以用于测定混悬剂、乳剂、脂质体、粉末药物等的粒径分布。沉降法（有效径）：沉降法是根据Stocks方程求出粒子的粒径，适用于100m以下的粒径的测定，常用Andrcasen吸管法。筛分法（筛分径）：筛分法是使用最早、应用最广的粒径测定方法。它是将筛按孔径大小顺序上下排列，将一定量粉体样品置于最上层，在一定的震动频率下振动一定时间，称量各个筛号上的、粉体重量，求得各筛号上不同粒径的百分数。常用测定范围在45m以上。测定粒子大小时要注意的有关问题是：对粒子大小进行分析前对样品的合理选择和处理是得出正确结论的基础。在选取样品时，由于粉体因储存条件的变化或转移可能导致粒子的分布不均，因此有必要采用一定的方法取样。为使取样具有代表性，应当有适当的取样量。2.粉体的比表面积：比表面积是表征粉体中粒子粗细以及固体吸附能力的一种量度。粒子的表面积不仅包括粒子的外表面积，还包括由裂缝和孔隙形成的内部表面积。直接测定粉体比表面积的常用方法有气体吸附法。在常压下，一般气体吸附法用于粒度在275m范围内固体样品的测定，而在减压条件下可以用于更小粒子的测定，例如小于0.1m的粒子。3.粉体的孔隙率：孔隙率是粉体中总空隙所占有的比率。总空隙包括粉体内空隙和粉体间空隙。粉体的充填体积（V1）为粉体的真体积（Vt）、粉体内空隙体积（V间）、粉体间空隙体积（V间）之和。4.粉体的密度粉体密度具有不同的含意，它可用三种方式来表示：真密度：粉体质量M除以不包括颗粒内外空隙的体积求得的密度（M/Vt）。粒密度：粉体质量M除以包括颗粒内孔隙在内的体积所求得的密度（M/Vt+V内）。松密度：粉体质量M除以该粉体所占容器的体积求得的密度（M/V，V=Vt+V内+V间），亦称堆密度。粉体的流动性与多种因素有关，因此粉体的流动性无法用单一的指标来表示。然而粉体的流动性对颗粒剂、胶囊剂、片剂等制剂的重量差异影响较大，是影响产品质量的重要环节。粉体的流动形式有多种，相对应的流动性的评价方法因此也有所不同，在本文中只介绍常用的方法。（1）休止角：休止角是粉体堆积层的自由斜面与水平面间形成的最大角。常用的测定方法有注入法、排出法、倾斜角法等，如图22所示。休止角不仅可以直接测定，而且可以测定粉体层的高度和圆盘半径后计算而得。即tan=高度/半径。休止角：休止角越小，摩擦力越小，流动性越好，一般认为40o时可以满足生产流动性的需要。应该注意的是，所得休止角的数据可能因测量方法的不同而有所不同，数据重现性差，所以不能把它看作粉体的一个物理常数。!Y(N%u1-P-e(c-T$F（2）流出速度：流出速度是将粉体加入漏斗中测定全部粉体流出所需的时间。粒子间的黏着力、摩擦力、范德华力、静电力等作用往往阻碍粒子的自由流动，影响粉体的流动性。（3）改善粉体流动性的措施：通过制粒，可以减少粒子间的接触点数，降低粒子间的附着力、凝聚力；加入一定量的粗粉，在一定程度上改善流动性； 3）球形粒子的光滑表面，减少了接触点数，从而减少摩擦力，流动性好。因此，可以通过各种方法改进粒子的形状，使之尽量接近于少棱角的规则形状； 4）由于粉体具有吸湿作用，在粒子表面吸附的水分往往增加粒子间黏着力，因此适当干燥有利于减弱粒子间作用力。但是粒子过分干燥，可能会因静电作用使粒子的流动性下降； 5）在粉体中加入1%2%40m左右滑石粉、微粉硅胶等助流剂时会在粉体层粒子表面填平粗糙面而形成光滑表面，减少粉体的运动阻力，会大大改善粉体的流动性。但过多的助流剂反而增加阻力。6.粉体的吸湿性：药物粉末置于湿度较大的空气中时易发生不同程度的吸湿现象以至于出现粉末的流动性下降、固结等现象，甚至会影响到药物的稳定性。水溶性药物和水不溶性药物的吸湿性明显不同。具有水溶性的药物粉末在相对较低湿度环境时一般吸湿量较小，但当相对湿度提高到某一定值时，吸湿量急剧增加，此时的相对湿度被称作临界相对湿度（criticalrelativehmidity，CRH）。该值可以通过作图法求得CRH是水溶性药物的固有特征，是药物吸湿性大小的衡量指标。CRH越小则越易吸湿，反之，则不易吸湿CRH值的测定通常采用饱和溶液法。1）几种水溶性药物混合后，其吸湿性有如下特点：混合物的CRH约等于各药物CRH的乘积，即CRHABCRHACRHB，而与各组分的比例无关。此即所谓Elder假说，但不适用于有相互作用或有共同离子影响的药物。例如，葡萄糖和抗坏血酸钠的CRH值分别为82%和71%，按上述Elder假说计算，两者混合物的CRH值为58.3%，而实验测得值为57%，基本相符。水不溶性药物的吸湿性在相对湿度变化时，缓慢发生变化，没有临界点。水不溶性药物的混合物的吸湿性具有加和性。7.粉体的润湿性对片剂、颗粒剂等对固体制剂的崩解性、溶解性等具有重要意义。粉体的润湿性由接触角表示。接触角最小为0，最大为180。液滴的切线与固体平面间的夹角，即接触角。接触角越小，则粉体的润湿性越好。（三）粉体学在药剂学中的应用;作为原料药，粒子大小易被忽视，但做成制剂，则须符合一定的要求。药物颗粒大小能影响制剂的外观质量、色泽、味道、含量均匀度、稳定性和生物利用度等。二、散剂（一）散剂的概念、特点与分类1.定义：散剂（powders）系指药物或与适宜的辅料经粉碎、均匀混合制成的干燥粉末状制剂。分为口服散剂和局部用散剂。口服散剂一般溶于或分散于水或其他液体中服用，也可直接用水送服。局部用散剂可供皮肤、口腔、咽喉、腔道等处应用；专供治疗、预防和润滑皮肤的散剂也可称为撒布剂或撒粉。2.分类：按组成药味多少，可分为单散剂与复散剂；按剂量情况，可分为分剂量散与不分剂量散；按用途，可分为溶液散、煮散、吹散、内服散、外用散等。例如，小儿清肺散供口服使用，而痱子粉则是一种外用散剂。3.特点：粉碎程度大，比表面积大，易分散，起效快；外用覆盖面大，具保护、收敛等作用；制备工艺简单，剂量易于控制，便于儿童服用贮存、运输、携带比较方便。（二）散剂的制备工艺流程：2.粉碎（1）粉碎的概念与意义：粉碎是将大块物料破碎成较小的颗粒或粉末的操作过程，其主要目的是减少粒径、增加比表面积。当颗粒形状一定时，颗粒越小，其比表面积越大。颗粒大小减少到十分之一，总面积可显著增加。通常把粉碎前粒度D与粉碎后粒度d之比称为粉碎度（n）。2）粉碎的意义细粉有利于固体药物的溶解和吸收，可以提高难溶性药物的生物利用度；细粉有利于固体制剂中各成分的混合均匀，混合均匀程度与各成分的粒径有关；有利于提高固体药物在液体、半固体、气体中的分散性，提高制剂质量与药效；有助于从天然药物中提取有效成分等。（2）粉碎的机理、方法及设备粉碎机理：物质依靠其分子间的内聚力而聚结成一定形状的块状物。粉碎过程主要依靠外加机械力的作用破坏物质分子间的内聚力来实现的。粉碎过程经常伴随温度上升。粉碎过程常用的外加力有：冲击力（impact）、压缩力（eompress1on）、剪切力（cutting）、弯曲力（bending）、研磨力（rubbing）等。粉碎方法：粉碎方法可以根据物料粉碎时的状态、组成、环境条件、分散方法等不同分为：干法粉碎、湿法粉碎、单独粉碎、混合粉碎、低温粉碎、流能粉碎等，较常用的方法是干法粉碎和湿法粉碎；干法粉碎是将药物干燥到一定程度（一般是使水分小于5%）后粉碎的方法，而湿法粉碎是指在药物粉末中加入适量的水或其他液体再研磨粉碎的方法，这样加液研磨法可以降低药物粉末之间的相互吸附与聚集，提高粉碎的效果。根据被粉碎物料的性质、产品粒度的要求以及粉碎设备等不同条件分为： A.闭塞粉碎与自由粉碎：闭塞粉碎是在粉碎过程中，已达到粉碎要求的粉末不能及时排出而继续和粗粒一起重复粉碎的操作。这种操作，粉末成了粉碎过程的缓冲物或软垫，影响粉碎效果，能量消耗比较大，常用于小规模的间歇操作。自由粉碎是在粉碎过程中已达到粉碎粒度要求的粉末能及时排出而不影响粗粒的继续粉碎的操作。这种操作，粉碎效率高，常用于连续操作。B.开路粉碎与循环粉碎：开路粉碎是连续把粉碎物料供给粉碎机的同时不断地从粉碎机中把已粉碎的细物料取出的操作。即物料只通过一次粉碎机完成粉碎的操作。该法操作简单.粒度分布宽，适合于粗碎或粒度要求不高的粉碎。循环粉碎是经粉碎机粉碎的物料通过筛子或分级设备使粗颗粒重新返回到粉碎机反复粉碎的操作。本法操作的动力消耗相对低，糙度分布窄，适合于粒度要求比较高的粉碎。C.干法粉碎与湿法粉碎：干法粉碎是使物料处于干燥状态下进行粉碎的操作。在药品生产中多采用干法粉碎。湿法粉碎是指在药物中加入适量的水或其他液体进行研磨的方法。由于液体对物料有一定渗透力和劈裂作用而有利于粉碎，即降低颗粒问的聚结，降低能量消耗，提高粉碎能力。湿法操作可避免操作时粉尘飞扬，减轻某些有毒药物或刺激性药物对人体的危害。D.低温粉碎：低温粉碎是利用物料在低温时脆性增加、韧性与延伸性降低的性质以提高粉碎效果的方法。对于温度敏感的药物、软化温度低而容易形成饼的药物、极细粉的粉碎常需低温粉碎。蜂蜡的粉碎过程中加入干冰，使低温粉碎取得成功。E.混合粉碎：两种以上的物料一起粉碎的操作叫混合粉碎。混合粉碎可避免一些黏性物料或热塑性物料在单独粉碎时粘壁和物料间的聚结现象，可将粉碎与混合操作同时进行。粉碎设备：球磨机：球磨机的结构与粉碎机理非常简单，是最普通的粉碎设备之一，已有100多年的历史。如图2-3（a）所示，由水平放置的圆筒（或叫球磨罐）和内装有一定数量的钢、瓷或玻璃圆球所组成。当圆筒转动时带动内装球上升，球上升到一定高度后由于重力作用下落，靠球的上下运动使物料受到强烈的撞击和研磨力而被粉碎。由于它粉碎效率高、密闭性好、粉尘少，所以适应范围很广：既可进行干法粉碎也可进行湿法粉碎；既可粉碎毒剧药品、贵重药品、吸湿性或刺激性强的药品，也可对易氧化药品在充入惰性气体条件下进行粉碎，还可以在无菌条件下粉碎眼用、注射用药物；对结晶性药物、硬而脆的药物来说，球磨机的粉碎效果尤佳，一般均能获得可过200目筛的极细粉。根据物料的粉碎程度选择适宜大小的球体，一般来说球体的直径越小、密度越大粉碎的粒径越小，适合于物料的微粉碎，甚至可达纳米级粉碎。一般球和粉碎物料的总装量为罐体总容积的50%60%左右。该法粉碎效率较低，粉碎时间较长，但由于密闭操作，适合于贵重物料的粉碎、无菌粉碎、干法粉碎、湿法粉碎、间歇粉碎，必要时可充入惰性气体。B.冲击式粉碎机：冲击式粉碎机对物料的作用力以冲击力为主，适用于脆性、韧性物料以及中碎、细碎、超细碎等，应用广泛，因此具有万能粉碎机之称。其典型的粉碎结构有锤击式和冲击柱式。C.气流式粉碎机：亦称为流能磨，它的粉碎动力来源于高速气流，常用于物料的超微粉碎，因而具有微粉机之称。气流式粉碎系利用高压流体通过喷嘴沿切线进入粉碎室，使药物颗粒与颗粒之间或颗粒与室壁间相互强烈碰撞而产生粉碎作用，流体可以是空气、蒸汽或惰性气体，速度可达音速或超音速。由于粉碎过程中高压气流（1702070kPa）膨胀吸热，产生明显的冷却效应，可以抵消粉碎产生的热量，故适于抗生素、酶、低熔点及不耐热物料的粉碎，可获粒径5m以下的微粉，而且在粉碎的同时，压缩空气夹带的细粉由出料口进入旋风分离器或袋滤器进行分离，较大颗粒由于离心力的作用沿器壁外侧重新带入粉碎室，重复粉碎过程，不同大小的粉末就自动进行了分级（即粉碎与筛分同时进行）。总之，气流粉碎机的粉碎有以下特点：可进行粒度要求为320pm超微粉碎；由于高压空气从喷嘴喷出时产生焦耳一汤姆逊冷却效应，故适用于热敏性物料和低熔点物料粉碎；设备简单，易于对机器及压缩空气进行无菌处理，可用于无菌粉末的粉碎；和其他粉碎机相比粉碎费用高，但粉碎药物的粒度要求高时还是值得的。胶体磨：胶体磨为湿法粉碎机。典型的胶体磨由定子（stator）和转子（rotor）组成，转子高速旋转，物料在对接在一起的定子和转子间的缝隙中受剪切力的作用而被粉碎成胶体状。粉碎产物在旋转转子的离心作用下从缝隙中排出。胶体磨常用于混悬剂与乳剂等分散系的粉碎。滚压粉碎机：滚压粉碎机常用于半固体分散系的粉碎，如软膏剂、栓剂等基质中物料的粉碎等。使物料通过两个相对旋转的压轮之间的缝隙，物料受压缩力与剪切力的作用而被粉碎。提高两个压轮的转速差可获得较高的剪切力。物料通过压轮间的速度与物料的塑性有关，物料为稀糊状时粉碎作用与胶体磨相同。3.筛分（1）筛分：是将粒子群按粒子的大小、比重、带电性以及磁性等粉体学性质进行分离的方法。筛分法是借助筛网孔径大小将物料进行分离的方法，操作简单、经济，而且分级精度较高，是医药工业中应用最为广泛的粒子分级操作方法。（2）筛分的目的：概括起来就是为了获得较均匀的粒子群，或者是筛除粗粉取细粉，或者是筛除细粉取粗粉，或者是筛除粗、细粉取中粉等。这对药品质量以及制剂的顺利进行都有重要的意义。如颗粒剂、散剂等制剂都有药典规定的粒度要求，在混合、制粒、压片等单元操作中对混合均匀程度、粒子的流动性、充填性、片重差异、片剂的硬度、裂片等具有显著影响。（3）筛分用的药筛按其制作方法分两种，一种为冲眼筛，又称模压筛，系在金属板上冲出圆形的筛孔而成。其筛孔坚固，不易变形，多用于高速旋转粉碎机的筛板及药丸等粗颗粒的筛分。另一种为编织筛，是具有一定机械强度的金属丝（如不锈钢、铜丝、铁丝等），或其他非金属丝（如丝、尼龙丝、绢丝等）编织而成。编织筛的优点是单位面积上的筛孔多、筛分效率高，可用于细粉的筛选。用非金属制成的筛网具有一定弹性、耐用。尼龙丝对一般药物较稳定，在制剂生产中应用较多，但编织筛线易于位移致使筛孔变形，分离效率下降。（4）我国工业用标准筛常用目数表示筛号，即以每一英寸（254mm）长度上的筛孔数目表示，但还没有统一标准的规格。筛目不能精确反映孔径的大小，由于所用筛线的直径不同，筛孔的大小也有所不同，因此必须注明孔径的具体大小，常用m表示。例如每英寸有100个孔的筛号标记为100目筛，能通过100目筛的粉末称100目粉。（5）中国药典所用的药筛，选用国家标准的R40/3系列，其筛号与筛孔内径（平均值）、目号的关系如下：筛号筛孔内径（平均值）目号一号筛2000m70m10目二号筛850m29m24目三号筛355m13m50目四号筛250m9.9m65目五号筛180m7.6m80目六号筛150m6.6m100目七号筛125m5.8m120目八号筛90m4.6m150目九号筛75m4.1m200目（6）固体粉末分级.为了便于区别固体粉末的大小，在中国药典2010年版二部凡例中把固体粉末分为如下六个等级：最粗粉：指能全部通过一号筛，但混有能通过三号筛不超过20%的粉末；粗粉：指能全部通过二号筛，但混有能通过四号筛不超过40%的粉末；中粉：指能全部通过四号筛，但混有能通过五号筛不超过60%的粉末；细粉：指能全部通过五号筛，并含能通过六号筛不少于95%的粉末最细粉：指能全部通过六号筛，并含能通过七号筛不少于95%的粉末；极细粉：指能全部通过八号筛，并含能通过九号筛不少于95%的粉末。（7）影响筛分的因素：为了提高筛分效率，将过筛操作的影响因素归纳如下：粒径范围：药物的筛分粒径越小，由于表面能、静电等影响容易使粒子聚结成块、或堵塞筛孔无法操作，一般筛分粒径不小于7080m，聚结现象严重时根据情况可采用湿法筛分。物料的粒度越接近于分界直径（即筛孔直径）时越不易分离；水分含量：物料中含湿量增加，黏性增加，易成团或堵塞筛孔；粒子的形状与性质：粒子的形状、表面状态不规则，密度小等，物料不易过筛；筛分装置的参数：如筛面的倾斜角度、振动方式、运动速度、筛网面积、物料层厚度以及过筛时间等，保证物料与筛面充分接触，给小粒径的物料通过筛孔的机会。4.混合与分剂量：把两种以上组分的物质均匀混合的操作统称为混合，其中包括固固、固液、液液等组分的混合，混合操作以含量的均匀一致为目的。但混合的物系不同、目的不同，所采用的操作方法也不同。本节主要介绍固体的混合，即固-固粒子的混合。医药固体微粉具有以下特点：粉体的种类多；粒子的形状、大小、表面粗糙度不均匀；粒度、密度小，附着性、凝聚性、飞散性强；混合成分多，有时可达数十种；微量混合时，最少成分的混合比率（稀释倍率）较大等对混合操作带来一定难度（1）混合机理简介：混合机内粒子经随机的相对运动完成混合，混合机理概括起来有三种运动方式。对流混合：是固体粒子群在机械转动的作用下，产生较大的位移时进行的总体混合。剪切混合：是由于粒子群内部力的作用结果，产生滑动面，破坏粒子群的凝聚状态而进行的局部混合扩散混合：是相邻粒子间产生无规则运动时相互交换位置所进行的局部混合，当颗粒在倾斜的滑动面上滚下来时发生。（2）混合方法与设备：研磨混合法适用于小量药物的混合，常用器械为研钵。实验室常用的混合方法有搅拌混合、研磨混合、过筛混合。对于含有剧毒药品、贵重药品或各组分混合比例相差悬殊的情况应采用等量递增的原则进行混合。在大批量生产中的混合过程，多采用使容器旋转或搅拌的方法使物料发生整体和局部的移动而达到混合目的。固体的混合设备大致分为两大类，即容器旋转型和容器固定型。容器旋转型混合机：是靠容器本身的旋转作用带动物料上下运动而使物料混合的设备。A.水平圆筒型混合机：是筒体在轴向旋转时带动物料向上运动，并在重力作用下往下滑落的反复运动中进行混合（见图27）。总体混合主要以对流、剪切混合为主，而轴向混合以扩散混合为主。该混合机的混合度较低，但结构简单、成本低。操作中最适宜转速为临界转速的70%90%，最适宜充填量或容积比（物料容积/混合机全容积）约为30%。B.V型混合机：由两个圆筒成V型交叉结合而成。物料在圆筒内旋转时，被分成两部分，再使这两部分物料重新汇合在一起，这样反复循环，在较短时间内即能混合均匀；本混合机以对流混合为主，混合速度快，在旋转混合机中效果最好，应用非常广泛。操作中最适宜转速可取临界转速的30%40%，最适宜充填量为30%。该混合机顶部加料，底部出料，可密闭操作，改善环境，减轻劳动强度，且适于混合润湿、黏性物料粉末。+x:j3e0e43IBC.双锥型混合机：系在短圆筒两端各与一个锥型圆筒结合而成，旋转轴与容器中心线垂直。混合机内的物料的运动状态与混合效果类似于V型混合机。容器固定型混合机：是物料在容器内靠叶片、螺带或气流的搅拌作用进行混合的设备。搅拌槽型混合机是常用的容器固定型混合机，由断面为U型的固定混合槽和内装螺旋状二重带式搅拌桨组成，搅拌桨可使物料不停地以上下、左右、内外的各个方向运动的过程中达到均匀混合。混合时以剪切混合为主，混合时间较长，但混合度与V型混合机类似。混合槽可以绕水平转动，以便于卸料。这种混合机亦可适用于造粒前的捏合（制软材）操作。（3）影响混合效果的因素及防止混合不匀的措施一般认为固体粉末的混合是按对流混合、剪切混合、扩散混合或多种混合机理结合进行的（混合机理的研究多是针对具体的设备和物料而进行的），它是固体剂型制备的基本操作之一。对于由多种药物（材）构成的散剂而言，均匀混合是保证其安全、有效的基础。混合效果受物料中组分的比例、堆密度、理化特性等因素影响，混合不匀将严重影响散剂的质量，因此，必须充分考虑以下一些问题：组分的比例：基本等量且状态、粒度相近的二种药粉混合，经一定时间后即可混匀，但数量差异悬殊、组分比例相差过大时，则难以混合均匀，此时应该采用等量递加混合法（又称配研法）混合，即量小药物研细后，加入等体积其他药物细粉混匀，如此倍量增加混合至全部混匀，再过筛混合即成。组分的密度：性质相同、密度基本一致的二种药粉容易混匀，但若密度差异较大时，应将密度小（质轻）者先放入混合容器中，再放入密度大（质重）者，这样可避免密度小者浮于上面或飞扬，密度大者沉于底部而不易混匀。组分的吸附性与带电性：有的药物粉末对混合器械具吸附性，影响混合也造成损失，一般应将量大且不易吸附的药粉或辅料垫底，量少且易吸附者后加入。因混合摩擦而带电的粉末常阻碍均匀混合，通常可加少量表面活性剂克服，也有人用润滑剂作抗静电剂，如阿司匹林粉中加0.25%0.5%的硬脂酸镁具有抗静电作用。含液体或易吸湿性的组分：散剂中若含有这类组分，应在混合前采取相应措施，方能混合均匀。如处方中有液体组分时，可用处方中其他组分吸收该液体，若液体组分量太多，宜用吸收剂吸收至不显润湿为止，常用吸收剂有磷酸钙、白陶土、蔗糖和葡萄糖等。若有易吸湿性组分，则应针对吸湿原因加以解决：A.如含结晶水（会因研磨放出结晶水引起湿润），则可用等摩尔无水物代替；B.若是吸湿性很强的药物（如胃蛋白酶等），则可在低于其临界相对湿度条件下迅速混合，并密封防潮包装；C.若组分因混合引起吸湿，则不应混合，可分别包装。含可形成低共熔混合物的组分：将二种或二种以上药物按一定比例混合时，在室温条件下，出现的润湿与液化现象，称作低共熔现象。此现象的产生不利于组分的混合。药剂调配中常见的可发生低共熔现象的药物有水合氯醛、萨罗（水杨酸苄酯）、樟脑、麝香草酚等，它们以一定比例混合研磨时极易润湿、液化，其程度与混合物的组成比和温度密切相关，例如，将45%樟脑（熔点179）与55%萨罗（熔点42）混合时，形成的低共熔混合物的熔点降低为6，在室温时即液化。（4）分剂量：将混合均匀的散剂，按重量要求分成等重份数的过程叫分剂量。常用方法有：目测法、重量法、容量法三种。机械化生产多用容量法分剂量。为了保证剂量的准确性，应对药粉的流动性、吸湿性、密度差等理化特性进行必要的实验考查。5.质量检查：散剂的质量除了与制备工艺有关以外，还与散剂的吸湿性密切相关。因此，我们将在下述的（三）散剂的质量检查与散剂的吸湿性中重点介绍这部分内容：（三）散剂的质量检查与散剂的吸湿性及实例。TR2c-v:ue.i;s%I【精要速记】质量检查：项目及限度1.质量检查在药典中收载了散剂的质量检查项目，主要有：2W3m&hr%l0y!O6SO（1）粒度除另有规定外，局部用散剂照下述方法检查，粒度应符合规定。,L;J)E:l(Z,y.t;检查法：取供试品10g，精密称定，置七号筛，筛上加盖，并在筛下配有密合的接受容器。照粒度和粒度分布测定法（中国药典2010年版二部附录1XE第二法，单筛分法）检查，精密称定通过筛网的粉末重量，应不低于95%。;I;y*f_2R(k)K（2）外观均匀度取供试品适量，置光滑纸上，平铺约5cm2，将其表面压平，在亮处观察，应呈现均匀的色泽，无花纹与色斑。)U8_I0s,d7S（3）干燥失重除另有规定外，取供试品，照干燥失重测定法（中国药典2010年版二部附录1）测定，在105干燥至恒重，减失重量不得过2.0%。7_(C:0b（4）装量差异单剂量包装的散剂装量差异限度，应符合下列有关规定。9W)5I2(j检查法：取散剂10包（瓶），除去包装；分别精密称定每包（瓶）内容物的重量，求出内容物的装量与平均装量。每包装量与平均装量（凡无含量测定的散剂，每包装量应与标示装量比较）相比应符合规定，超出装量差异限度的散剂不得多于2包（瓶），并不得有1包（瓶）超出装量差异限度1倍。:?,n1q/W$FU*e表2-1散剂装量差导限度要求X0Y(i:Rg5J,g平均装量或标示装量装量差异限度6/_,O6H7e3m&Q*G$K2H1t9L%_2bG5I$H-F-0H凡规定检查含量均匀度的散剂，可不进行装量差异的检查。此外，还应按中国药典附录中的微生物限度检查法作卫生学检查，并应符合有关规定。7z.N!B+d-w9IVf.o2.散剂的吸湿性及防范措施9r;/o0s+f2E!Y+_散剂的重点在于防潮，因为散剂的比表面积较大，其吸湿性与风化性都比较显著，若由于包装与储存不当而吸湿，则极易出现潮解、结块、变色、分解、霉变等一系列不稳定现象，严重影响散剂的质量以及用药的安全性。因此，散剂的吸湿特性及防止吸湿措施成为控制散剂质量的重要内容。-d;u,D(M0x;F;y7f当空气中的水蒸气分压大于药物粉末本身产生的饱和水蒸气压时，固体药物粉末将吸附水分子，这种现象一般称为吸湿。药物的这种吸湿特性可用吸湿平衡曲线来表示，即先求出药物在不同湿度下的（平衡）吸湿量，再以吸湿量对相对湿度作图，即可绘出吸湿平衡曲线，如图2-8、图2-9，它们分别表示了水溶性、非水溶性药物（或辅料）的吸湿平衡曲线。由图2-8可见，水溶性药物在相对湿度较低的环境下，几乎不吸湿，而当相对湿度增大到一定值时，吸湿量急剧增加，前已述及，一般把这个吸湿量开始急剧增加的相对湿度称为临界相对湿度（CRH），水溶性药物均有固定的CRH值（参见表2-2）。3Q5e5n+l,P/k.F0y+K.:y4j&a4Q,J2I4|e!d1kK表2-2某些水溶性药物的临界相对湿度（37）1S!8Y*y1sT-f5q5R+e3|1f测定CRH有如下意义：.W(!bS,YCRH值可作为药物吸湿性指标，一般CRH愈大，愈不易吸湿；;A6pI%u8pXA)G-V控制生产、贮藏的环境条件，应将生产以及贮藏环境的相对湿度控制在药物CRH值以下以防止吸湿；,b2y8Y&c/W*K!q(Zq为选择防湿性辅料提供参考，一般应选择CRH值大的物料作辅料。7S&-tk1n6KO例1.一般散剂（冰硼散）5G:V/x(M5X处方：/t:|;p;3H)_7G冰片50g硼砂（炒）500g朱砂60g玄明粉500g1U)E4_2M2o-w制法：以上四味，朱砂水飞或粉碎成极细粉，硼砂粉碎成细粉，将冰片研细，与上述粉末及玄明粉配研，过筛，混合，即得。2g.n*&E*dj注解：朱砂主含硫化汞，为粒状或块状集合体，色鲜红或暗红，具光泽，质重而脆，水飞法可获极细粉。玄明粉系芒硝经风化干燥而得，含硫酸钠不少于99%。本品朱砂有色，易于观察混合的均匀性。本品用乙醚提取，重量法测定，冰片含量不得少于35%。本品具清热鳃毒、消肿止痛功能，用于咽喉疼痛，牙龈肿痛，口舌生疮。吹散，每次少量，一日数次。7,J1D;u;BI5u(s例2.含低共熔物成分的散剂（痱子粉）+(m(q4S处方：):L/x)|8:G滑石粉67.7%水杨酸14%氧化锌6.0%硼酸8.5%,b9kJ(T0h9s2升华硫4.0%麝香草酚0.6%薄荷脑0.6%薄荷油0.6%(w,gE!x&V&M%X7R樟脑0.6%淀粉10%(l4J4,P2Qu(m1ui4F!ZVw制法：先将麝香草酚、薄荷脑和樟脑研磨形成低共熔物，与薄荷油混匀，另将升华硫、水杨酸、硼酸、氧化锌、淀粉、滑石粉共置球磨机内混合粉碎成细粉，过100120目筛。将此细粉置混合筒内（附有喷雾设备的混合机），喷入含有薄荷油的上述低共熔物，混匀，过筛，即得。,c-LX3e0b%x0u7注解：本品中麝香草酚、薄荷脑、樟脑在混合时发生低共熔，在本处方的制备工艺中利用此现象，以便将它们与其他药物混合均匀；滑石粉、氧化锌等用前宜灭菌；本品有吸湿、止痒及收敛作用，适用于汗疹、痱子等。0i.M!a+v$u$0r例3.倍散W/(a(Cs倍散是在小剂量的毒剧药中添加一定量的填充剂制成的稀释散，以利于下一步的配制。稀释倍数由剂量而定：剂量0.10.01g可配成10倍散（即9份稀释剂与1份药物均匀混合的散剂），0.010.001g配成100倍散，0.001g以下应配成1000倍散。配制1000倍散时应采用逐级稀释法。常用的稀释剂有乳糖、糖粉、淀粉、糊精、沉降碳酸钙、磷酸钙、白陶土等惰性物质，一般采用配研法制备，称量时应正确选用天平，为便于观察混合是否均匀，可加入少量色素。Hl5:$N6Y*k6m.G.dZ0c0O)p!P0Y,k三、颗粒剂2p!w7g$A0k+n(!w（一）颗粒剂的概念与特点9u1r+i6;6mv&)X1.概念：颗粒剂（granu1es）系指药物与适宜的辅料制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂。:c0s)Q(S(J9x2U9Y6j2.分类：颗粒剂可分为可溶颗粒（通称为颗粒）、混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒和控释颗粒等，供口服用。21g&U8h&T(v.t/d79x（二）颗粒剂的制备5N$;2X5i颗粒剂的制备工艺与片剂的制备工艺相似，但不需压成片子，而是将制得的颗粒直接装入袋中。现将颗粒剂的一般制备工艺简介如下（详见第三章）：.X6g/X1&R2A29Q（三）颗粒剂的质量检查13A&e3Z!g/Uw(X0yt1.外观5N3R4w9L7W1w4H颗粒剂应干燥，粒径大小均匀，色泽一致，无吸潮、结块、潮解等现象。5j/U.5(8Y2.粒度$b(G;_;D/Q$r8除另有规定外，照粒度及粒度分布测定法中国药典2010年版二部附录E第二法（2）检查，不能通过一号筛（2000m）与能通过五号筛（180m）的总和不得超过供试量的15%。-m)X$f0Q%P$B2Z.3.干燥失重.E98OzrD除另有规定外，照干燥失重测定法（中国药典2010年版二部附录1）测定，于105干燥至恒重，含糖颗粒应在80减压干燥，减失重量不得过2.0%。7R.o!L,D4.溶化性5a4O4w4Y:*&l/c除另有规定外，可溶颗粒和泡腾颗粒照下述方法检查，溶化性应符合规定。可溶颗粒检查法：取供试品10g，加热水200ml，搅拌5分钟，可溶颗粒应全部溶化或轻微混浊，但不得有异物。-m.j/A&v&N:A9r泡腾颗粒检查法：取单剂量包装的泡腾颗粒6袋，分别置盛有200ml水的烧杯中，水温为15%25%，应迅速产生气体而成泡腾状，5分钟内6袋颗粒均应完全分散或溶解在水中。)+7N9E4U(S-V5_1Q%C5P混悬颗粒或已规定检查溶出度或释放度的颗粒剂，可不进行溶化性检查。$h1B;)o0%f;/W5.装量差异/f8Xpw0r-+$B单剂量包装的颗粒剂装量差异限度，应符合下列有关规定。.;?-B7l)h9Z*S表2-4颗粒剂装置差导限度要求第三章片剂第一节概述1Nc5P)l/b+j:X8md06L;C一、片剂的概念和特点.O;w7d+W$I片剂系将一种或数种药物与赋形剂混合均匀后，制成颗粒，用压片机压制成圆片状或异形片状的分剂量的固体制剂，可供内服或外用。%R;y+h&e6特点：)B7|/o,ws$k9D固体制剂生产的机械化、自动化程度较高剂量准确体积小，携带便利，服用方便也可以满足临床医疗或预防的不同需要*e)(w*ug6HR1+f%片剂的种类和质量要求8F+z4u/h$r/y种类：8j7-?5O*x8?4P)6u;s种类主要应用与质量检查:.7Y6X5q%r含片口腔局部或全身作用，含片应进行释放度检查+t:2I4y%d舌下片全身治疗作用，舌下粘膜给药，无肝、胃、肠首过效应。应进行崩解时限检查（5分内全部溶化）:W%eS$D%a%2口腔贴片局部与全身治疗作用，贴于口腔，应进行溶出或释放度检查&N8I)3c/?/6s咀嚼片全身治疗作用，口腔中咀嚼后服用。一般选择水溶性辅料7p7H_7l(yk,va分散片全身治疗作用，口服或分散后服用（速溶或分散），应进行溶出度检查。%yA!f7O8W,_8y5N+j可溶片局部治疗作用，应溶于水中，溶液可呈轻微乳光，可供外用。n9jMT/D1O3T6e2H:J一般选择水溶性辅料0B+y+Ri2l:uo+M(y泡腾片全身治疗作用，泡腾后服用，药物一般是易溶性的:o%8O1|&s!J3H适合儿童及吞咽有困难的病人6J8R*I,p-:u)V+f阴道片与阴道泡腾片局部治疗作用，具有刺激性的药物不得制成阴道片，阴道片应符合融变时限检查的规定，阴道泡腾片应符合发泡量检查的规定。.q6v6m*Z,m&v)g/u缓释片全身治疗作用，缓释片缓慢释放药物