表面活性物质替代治疗

表 面 活 性 剂 替 代 治 疗Surfactant Replacement Therapy for reterm and Term Neonates With Respiratory Distress,Polin RA, Carlo WA; Committee on Fetus and Newborn; American Academy of Pediatrics. Pediatrics. 2014 Jan;133(1):156-63. doi: 10.1542/peds.2013-3443.,肺表面活性物质缺乏是早产儿呼吸衰竭发病率和死亡率的主要原因。肺表面活性剂的缺乏亦可见于近足月早产儿、存在呼吸窘迫的足月新生儿胎粪吸入综合征患者和肺炎、败血症，甚至肺出血的患儿。表面活性物质用于RDS已成为早产儿监护的标准治疗手段，如何最好地应用这项确实有效的治疗措施以及哪些新生儿需要应用任存在很多问题和争议。本文综述了一些关于表面活性剂替代治疗一些循证医学证据。,肺表面活性物质治疗早产儿肺表面活性物质缺乏，其安全性和高效性被广泛认可。应用肺表面活性物质，可降低28天内的死亡率，减少肺漏气的发生率（气胸、肺间质气肿），并降低慢性肺疾病或死亡的风险。（表.1）预防或早期应用表面活性剂可减少气胸，肺间质气肿的发生，并提高生存率，并不增加支气管肺发育不良（BPD）的发生率。预防性应用表面活性剂不再适用于持续气道正压通气（CPAP）*。,*Rojas-Reyes MX, Morley CJ, Soll R. Prophylactic versus selective use of surfactant in preventing morbidity and mortality in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev. 2012;3(3):CD000510,表1 表面活性剂替代治疗的荟萃分析：动物源性和合成表面活性剂的预防与抢救,表面活性剂在早产儿临床试验中的有效性,试验对象：23至34周的出生的早产儿 出生体重介于500g和2000g之间结果：死亡率下降最明显的是胎龄小于30周或出生体重1250克的早产儿表面活性剂的应用可减少气胸、肺间质气肿的发生，同时降低了患儿死亡率和BPD的发生对其他并发症（如BPD，脑室出血，坏死性小肠结肠炎，医疗相关感染，早产儿视网膜病变，动脉导管未闭）的发生率没有影响在妊娠小于27周的早产儿中，较早出现动脉导管未闭和肺出血的临床症状，可能因为表面活性剂治疗导致发病率有所上升,预防性与治疗性给药,预防性给药的定义：对存在RDS高危因素的婴儿行气管插管并给予肺表面活性剂，主要为预防其病情进展为RDS，而不是治疗已确诊的RDS。在产房中初步复苏前，在患儿出现呼吸窘迫的症状前，生后10到30分钟内经简单复苏后给予肺表面活性剂。治疗性给药是仅给予已确诊患有RDS的早产儿，最常于出生12小时内给药，已达到RDS的诊断标准。,预防性与治疗性给药,在纳入CPAP之前，预防性应用表面活性剂给药组比救助性用药组死亡率降低（相对风险RR 0.69; 95%可信区间CI 0.56-0.85; 获益人数NNTB 20）和气漏的风险亦降低（RR 0.79; 95% CI 0.63-0.98）。将CPAP的应用纳入研究后再进行荟萃分析显示，预防性给药在死亡率（RR 0.89; 95% CI 0.76-1.04）和气漏风险（RR 0.86; 95% CI 0.71-1.04）方面并无优势。预防性应用表面活性物质的婴儿与持续应用CPAP的婴儿相比，BPD和死亡的合并风险高。CPAP的患儿相比较预防性给予表面活性剂，其脑室内出血（RR 0.91; 95% CI 0.821.00）和重度脑室内出血（RR 0.87; 95% CI 0.701.04）的风险有降低的趋势。接受表面活性剂预防性治疗的胎龄小于30周的婴儿其患BPD的风险有上升的趋势（RR 1.13; 95% CI 1.001.28），并且BPD和死亡合并风险显著上升（RR 1.13; 95% CI 1.021.25）。,早期治疗VS晚期治疗,早期治疗被定义为生后1-2小时内的行表面活性剂的治疗晚期治疗被定义为在生后2个或更多小时后应用肺表面活性剂无论是否早期应用表面活性剂都能改善患儿呼吸窘迫早期治疗相比晚期治疗，其死亡风险（RR 0.84；95% CI 0.740.95），气漏（RR 0.61；95% CI 0.480.78），慢性肺疾病（RR，0.69；95% CI 0.550.86），慢性肺部疾病和死亡合并风险（RR 0.83；95% CI 0.750.91）显著降低,早期应用表面活性剂 VS INSURE策略,INSUR策略在全世界都得到了广泛应用INSURE策略和治疗性应用表面活性剂相比，显著减少机械通气的发生（RR 0.67；95% CI 0.570.79）和28天的用氧量治疗性应用表面活性剂组婴儿动脉导管未闭发生率较高，他们对氧需求大于45%（RR 2.15；95% CI 1.094.23）,佛蒙特-牛津网络产房管理试验,对象和方法：648例孕26至29周出生的早产儿随机分配到3个治疗组:a.预防性应用PS b.INSURE c.CPAP和预防性应用PS组相比，INSERE组的死亡和并BPD风险的RR为0.78（95% CI 0.591.03），CPAP组的死亡合并BPD风险的RR为0.83（95% CI 0.641.09）预防性应用表面活性剂后行CPAP辅助通气与早期CPAP辅助通气后选择性使用表面活性剂治疗相比其死亡合并BPD风险升高（RR 1.12；95% CI 1.021.24；受害人数17）,PS成分,磷 脂 90饱和卵磷脂 二棕榈酰卵磷脂（DPPC）其他磷脂 磷脂酰甘油（PG）蛋白质 10SPA 调控PS再生循环,促进巨噬 细胞噬菌作用SPB 促进PS的吸收和在肺表面均匀分布SPC 加速磷脂的吸附和展开SPD 在防御系统中发挥作用 总共 1.0% 血清蛋白 9.0%,各种表面活性剂的成分和剂量,天然制剂VS人工合成,两者都是有益于RDS早产儿治疗纯天然提取制剂动物肺灌洗液提取的PS制剂珂立苏动物全肺组织匀浆提取的制剂固尔苏添加了合成磷脂组分的提取制剂贝拉康坦人工合成制剂不含蛋白质的人工合成制剂 （早 效果较差）含义重组或合成蛋白质的制剂KL4 /Lucinactant 2012年美国上市 等效Venticute 疗效不显著,表面活性剂的应用,以每个产品说明书为准在给药间隔重复剂量给药，与给予安慰剂或单剂量给药相比，可降低死亡率和发病率患RDS的早产儿体内表面活性剂的半衰期较长（大约3天），每次给药间隔不应小于12小时给药后有必要迅速改变设置好的机械通气参数，以尽量减少肺损伤和气漏的风险,表面活性剂的应用,相比超过30分钟的、通过侧孔气管内注射途径，断开机械通气后通过气管内bolus给予表面活性剂，可使药物更均一地分布Gpel等通过薄塑料导管给药，28天内显著减少了机械通气和氧气疗法的需求。目前最优的表面活性剂给药途径还没有定论。也没有足够的证据推荐表面活性剂最佳的负荷量或给药的最佳体位。,和肺表面活性物质分布有关的因素,为了减少急性生理变化缓慢给药结果分布很差，主要是因为缓慢给药速率引起的重力作用所致出生时即给予肺表面活性剂由于和肺液混合在一起，其分布更均匀雾化吸入给药的分布和通气成正比，对扩张的肺有效而对不张的肺无效如首剂表面活性物质不能很好的分布到肺组织时，第二剂会出现类似的情况加大剂量可以改善分布，但需考虑患儿的耐受性，由于其生物学特性，很小的剂量在局部肺内分布就能达到治疗反应,PS在其他呼吸系统疾病中应用,胎粪吸入综合症可改善氧合减少体外膜需肺（ECMO）（RR 0.64; 95% CI 0.460.91; NNTB 6）不降低死亡率或减少气漏（气胸或肺间质性肺气肿）的发生率应在呼吸衰竭发生后及时给予，因一旦肺损伤形成效果就差肺炎换气功能改善、氧合改善对ECMO的依赖性降低肺出血血液会抑制表面活性剂的功能先天性膈疝 增加了ECMO的依赖性、慢性肺疾病的发病率和死亡率,产前类固醇和表面活性剂替代治疗,产前类固醇治疗显著降低了死亡率、RDS发病率和早产儿表面活性剂的使用妊娠不到27周出生的婴儿中，产前类固醇治疗不能降低RDS的发病率23-25周出生的婴儿接受产前类固醇治疗可显著降低出生18-22个月的死亡率或神经发育障碍降低脑室内出血的风险产前类固醇+生后表面活性剂，死亡率、严重呼吸窘迫和气漏发病率显著降低联合产前类固醇治疗和产后表面活性剂治疗比任何一个单独治疗方法都更好地改善肺功能,CPAP和表面活性剂,持续CPAP辅助通气下，以喉镜辅助，经软管气管内给予肺表面活性物质。Carlo W, Polin RA; American Academy of Pediatrics, Committee on Fetus and Newborn. Respiratory support in preterm infants at birth. Pediatrics. In press,总结,1. 表面活性剂替代治疗（包括预防和救助治疗）可降低RDS、气漏的发病率和早产儿RDS的死亡率（证据级别 LOE 1）。2. 动物源性和新兴的人工合成的SP-B样活性的表面活性剂可减少早产儿RDS急性呼吸衰竭发病率和死亡率（LOE 1）。3. 表面活性剂用于早期抢救性治疗（年龄2小时、患RDS的婴儿），可降低早产儿死亡、气漏和慢性肺部疾病的风险（LOE 1）。4. 极早产儿早期初始应用CPAP、随后选择性给予表面活性剂，与预防性表面活性剂治疗策略相比，可降低BPD /死亡率（LOE 1）。5. 未证实表面活性剂替代治疗影响早产儿神经系统发病率、发育、行为、健康或教育结局（LOE 2）。6. 表面活性剂治疗改善新生儿胎粪吸入综合征患者的氧合，并减少ECMO的依赖，而不增加发病率（LOE 2）。7. 表面活性剂治疗不改善先天性膈疝患儿的临床结果（LOE 2）。8. 独立、联合应用产前类固醇及产后表面活性剂替代可降低早产儿的死亡率、RDS严重程度和气漏（LOE 2）。,临床应用,1. 妊娠30周的早产儿，因严重的RDS需要机械通气者，应在初始稳定后给予表面活性剂（强烈推荐）。2. 早产儿出生后除了常规气管插管