化疗药物的前生今世.ppt

化疗药物的前生今世 祖国医学如何治疗肿瘤 现存中医文献里 最早出现 癌 字的 是12世纪时宋代的 卫济宝书 和公元1264年的 仁斋直指附遗方论 而最早描述癌症的 则是后者 书中说 癌者上高下深 岩穴之状 颗颗累垂 毒根深藏 穿孔透里 意思是说癌象岩石状 有毒根深藏于体内 西方如何治疗肿瘤 古希腊人对癌症的描述最为系统 约在公元前400年 医学之父希伯特拉底对多种癌症进行了描述 并将其命名为 carkcinos 古希腊语中的 螃蟹 螃蟹 来源于恶性肿瘤的外观 其向四周伸出的侵袭其它组织的 脚 形状上与螃蟹相似 古代西方治疗肿瘤方法 1 祈祷 是的 你没听错 因为让人生病的是神 病 代表对人们罪过的惩罚 自然需要祈祷忏悔了 当然这种方法显然不靠谱 2 巫术 类似于古代中国的跳大神 就是拿着法器来回嘟囔着专业术语 有时还撒个圣水 拍拍打打 突然大吼一声吓你一跳 反正就是装神弄鬼3 放血治疗 这种方法在古西方史上非常著名 理论体系来自古希腊医圣西波克拉底的四体液学 竟然还出现了针对不同疾病 放血部位也不同的疗法 著名华盛顿总统就是死于放血疗法 近代西方治疗肿瘤 Halsted于1894年提出乳腺癌根治术 切除范围全乳房 胸大小肌 腋窝脂肪组织 这一手术方式使乳腺癌5年存活率由10 20 提高到35 45 局部的复发率被降到了10 以下 所谓 化疗 全称是化学药物治疗 所以严格追索起来 那就是所有使用西药进行治疗的手段都可以称之为化疗 使用化学类药物进行治疗 但是狭义来说 化疗发展到今天 其实早已特指针对肿瘤的化学药物治疗了 更加严格地 只有使用能够有效杀伤肿瘤细胞并抑制其增殖的非特异性药物的情况 才能成为 化疗 这种非特异性药物在医学上被称为细胞毒性药物 目 录 第一次世界大战 1914 6 28 1918 11 11 毒气战 芥子气有 毒剂之王 之称 主要是使皮肤红肿 起泡 溃烂 在正常的气候条件下 仅0 2毫克 升的浓度就可使人受到毒害 当芥子气被用于战争之际 医学研究也就开始了 研究人员发现 芥子气的一大杀伤作用来自于它对生血作用的抑制 二战期间 芥子气再一次登上历史舞台 耶鲁大学 阿尔弗雷德 吉尔曼 AlfredGilman 路易斯 古德曼 LouisGoodman 芥子气对血液中淋巴系细胞的抑制作用最为强烈 这一结论也很快也被二战战场上的一次芥子气泄露事件所证实 吸入毒气的士兵们被检出淋巴细胞显著减少的存在 第一个化疗药物的诞生 1942年冬 第一个关于氮芥用于肿瘤患者的临床试验进入了执行阶段 大家肯定猜出来了 那个肿瘤患者其实都是淋巴瘤患者 剔除较可观的副作用以外 氮芥的肿瘤抑制效果也被观察到了 虽然只有几周 但是肿块确实缩小了 目 录 丹娜法伯癌症研究院 Dana FarberCancerInstitute 1948年 在儿童肿瘤研究所创建的第二年 顶住各方压力 法伯决定为状况非常不好的1个孩子使用叶酸类似物 结构类似 但是不能产生活性作用 进行治疗 现在的药物化学告诉我们 利用竞争性抑制这一机制 叶酸类似物可以对真正的叶酸产生拮抗作用 使细胞无法获取叶酸合成DNA 必然导致细胞坏死 不生长 当时法伯采用的叶酸类似物叫做氨喋呤 后来经过改良 就是目前临床更为熟悉的药品甲氨蝶呤 MTX 法伯的赌博式用 药 获得了鼓舞人心的结果 使用了氨喋呤的患儿 神奇 地获得了症状缓解 肉眼可及的肿块甚至会回缩 虽然持续的时间并不很长 而且患儿最终还是去世了 但是确确实实他出现了好转的迹象 着确实是一条新的治疗策略 后续指向了化疗药物的另一条开拓思路 目 录 卵巢癌靶向研究进展解读 卵巢癌靶向研究进展解读 05 GertrudeElion 1918 1999 的祖父因癌症去世 这成为她长期不懈地从事药物研发工作的一个原因 BurroughsWellcome药业公司 1944年 她来到BurroughsWellcome药业公司纽约研究院 Elion合成了上百种嘌呤相关的化合物 然后研究他们对生物及细胞的影响 并发现了许多有趣的现象 真正的突破是在1950年作出的 她发现一种化合物可以中止白血病细胞的形成 它在动物身上和人身上也有效地抑制白血病 虽然服用的动物和人都出现复发现象并最终死亡 Hitchings对此表示了极大兴趣 认为这种化合物可以干扰生物体内正常的嘌呤代谢 影响核苷酸即DNA的正常功能 通过这种机制可以治疗肿瘤 6 巯基嘌呤 6 MP 诞生对6 MP改进时 她们又合成了 硝基 咪唑硫嘌呤 这是一个6 MP的前体药物 1961年 咪唑硫嘌呤与激素药泼尼松联合治疗移植后病人 降低免疫排斥反应 成为了世界公认的标准方案 通过进一步的研究 Elion还发现了别嘌呤醇这一药物通过抗尿酸机制用来治疗痛风 1970年 Elion的团队开发出了阿昔洛韦 1988年 Elion与Hitchings一起获得了诺贝尔生理学及医学奖 目 录 卵巢癌靶向研究进展解读 联合化疗的诞生 04 JamesFHolland博士于3月22日在家中去世 享年92岁 死于心血管疾病的并发症 Holland开创了肿瘤联合化疗的先河 使肿瘤治疗发生天翻地覆的改变 那时我已经在治疗一个患有急性白血病的小孩 并让让她得到缓解 Holland后来回忆说 如果没有伤害 Holland在1986年告诉纽约时报 那么肿瘤也无法治疗 我对这些可治疗的癌症非常感兴趣 各种不同类型的化疗药出现以后 就有学者提出 因为不同类型的化疗药物的作用机制不尽相同 是否可以仿效结核治疗的多药联合手段 让肿瘤治疗达到1 1 2的效果呢 要知道当时的这一想法是很激进的 化疗药物的副作用魅影始终徘徊在医院的病房里 困扰着医生也折磨着患者 谁胆敢越界一步 当时的观点 人们认为药物治疗癌症已经脱离了理智 联合化疗的想法更加疯狂 JamesF Holland EmilFreireich EmilFrei认为 既然甲氨蝶呤 6 巯基嘌呤 长春新碱都有不错的抗肿瘤作用 不如放在一起试一下 同样是面对血液肿瘤患儿 这一回他们会得到什么的结果呢 当然是幸运女神再次眷顾 名为POMP 甲氨蝶呤 6 巯基嘌呤 强的松 长春新碱 的肿瘤联合化疗方案带来了更长时间的疾病缓解期 这一冒风险的举动使得血液肿瘤从绝症变成了一种 可治疗 疾病 极大风险的一步带来了肿瘤治疗的一大步 被医药发展史所铭记 此外 这一联合方案也是肿瘤历史上第一个被临床试验所验证的方案 获得临床预后也不仅仅只是基于临床主观观察的结果 联合化疗的理论基础 我们现在仔细考察肿瘤联合化疗方案 是什么原因让它能够强化治疗的效果呢 早期化疗药物的分类是按照来源或化学结构来分类的 这和当年的药物发现和合成过程有关 1 烷化剂 直接作用于DNA上 防止癌细胞再生 此类药物对慢性白血病 恶性淋巴瘤 何杰金氏病 多发性骨髓瘤 肺癌 乳腺癌和卵巢癌具有疗效 2 抗代谢药 抗代谢药干扰DNA和RNA的合成 用于治疗慢性白血病 乳腺癌 卵巢癌 胃癌和结直肠癌 3 抗肿瘤抗生素 抗肿瘤抗生素通过抑制酶的作用和有丝分裂或改变细胞膜来干扰DNA 4 植物类抗癌药 植物类抗癌药都是植物碱和天然产品 它们可以抑制有丝分裂或酶的作用 从而防止细胞再生必需的蛋白质合成 5 激素 皮质类固醇激素用于治疗淋巴瘤 白血病和多发性骨髓瘤等癌症 当激素用于杀死癌细胞或减缓癌细胞生长时 可以把它们看成化疗药物 性激素用于减缓乳腺癌 前列腺癌和子宫内膜癌的生长 它包括雌激素 抗雌激素 黄体酮和男性激素 6 杂类 卡铂CBP 顺铂DDP 奥沙利铂 细胞周期 cellcycle 1953年提出细胞周期 cellcycle 概念 它构成了细胞学说的重要组成部分 细胞由一次分裂结束到下一次分裂结束 都要经历相同的变化阶段 即G1 S G2 M 周而复始地进行活动 细胞的这种生长 分裂循环即称为细胞周期 cellcyc1e 一个细胞周期包括有丝分裂期 M 和分裂间期 G1 S G2 尽管在各种细胞中各期所占时间都不尽相同 但相对而言M期最短 S期却较长 根据不同时相细胞内部的变化 RNA合成 DNA合成 蛋白质合成 有丝分裂 在这些变化的关键节点上给予干扰 就可以使细胞复制中断 宏观上达成细胞增殖抑制的结果 一块肿瘤 其内部的细胞构成始终处于不同时相中 各种化疗药物所针对的时相不同 是联合不同化疗药物进行治疗的核心准则 全方位地覆盖不同时相的肿瘤细胞 给予无差别损伤 这就是联合用药的目标 目 录 跑偏 的实验 顺铂发现趣史 联合化疗的诞生 04 1961年 物理学家BarnettRosenberg被聘去密西根州立大学建立生物物理系 用一个物理学家的头脑去思考生物现象 Rosenberg的想法有时是非常奇特的 他有一次看到细胞有丝分裂的丝状物 就联想到这种形状非常像电场或磁偶极场方向图 于是他开展了电场对细菌分裂影响的研究 以求达到消毒医疗器具和保存食品的目的 Rosenberg设计了一个简单的实验去验证这一想法 在培养室里安装一对铂电极 因为按传统观念 铂被认为是非常惰性的 采用铂电极才能免除电极金属的影响 突出电场的作用 对一个物理学家来说 这是一个挑不出毛病的实验装置 为了预测测量的可信度和校正测量仪器 他们先用大肠杆菌检查仪器是否正常 为什么用大肠杆菌呢 Rosenberg了解到一般的原核细胞不会在分化时表现丝状分裂 所以适于做 对照 就这样 从一个错误联想出发 提出了一个错误的设想 为验证这一设想 设计了一个实验 实验结果却导致了重要的发现 BarnettRosenberg在研究中发现 起初大肠杆菌在培养液中快速地繁殖 液体变得浑浊 但在开始通电两小时后 培养液又变得清澈了 在显微镜下观察 发现是大肠杆菌停止了生长和分裂 看起来他的 电场能抑制细菌 这项假设真的成立了 然而后续的实验却令人困惑 其他金属材料的电极都不会产生抑制细菌的效果 只有铂电极能做到这一点 进一步研究发现 从电极游离的铂 当与氯离子和铵连用时 对细胞生长有惊人的作用 即 他们发现这个由铂电极而产生的电解产物可以抑制大肠杆菌的细胞分裂 这个重要发现 1965年发表在著名的Nature上 INHIBITIONOFCELLDIVISIONINESCHERICHIACOLIBYELECTROLYSISPRODUCTSFROMAPLATINUMELECTRODEAuthor s ROSENBERG B VANCAMPL KRIGASTNATUREVolume 205Issue 4972Pages 698 Published 1965TimesCited 1 057PLATINUMCOMPOUNDSANEWCLASSOFPOTENTANTITUMORAGENTSAuthor s ROSENBERG B VANCAMPL TROSKOJE etal NATUREVolume 222Issue 5191Pages 385Published 1969TimesCited 1 983 在开展临床研究6年后 美国FDA于1978年12月批准顺铂治疗睾丸癌 从此以后这种肿瘤患者的治愈率超过了90 此后 顺铂的应用范围不断拓展 成为睾丸癌 膀胱癌 肺癌 卵巢癌 头颈部肿瘤 胃癌以及三阴性乳腺癌和其他少见肿瘤的联合化疗的基石 顺铂的副作用 但临床上碰到的最大问题是使用顺铂后引起的严重的恶心和呕吐 这导致很多患者对化疗产生极度恐惧 甚至因此拒绝化疗 使顺铂的临床应用一度受到很大限制 直到可大大减轻顺铂引起的恶心和呕吐的5 羟色胺 5 HT 受体亚型5 HT3受体拮抗剂昂丹司琼出现 现已证实 5 HT3受体拮抗剂 如昂丹司琼 联用地塞米松的效果更好 顺铂的副作用 大剂量顺铂化疗在无水 无利尿措施时肾毒性发生率为100 早期应用也证实了这一点 顺铂的水化是从上世纪70年代开始的 水化可缩短顺铂血浆浓度半衰期 增加顺铂肾脏清除率 水化可不改变顺铂血药浓度及尿液顺铂排泄量 同时降低尿中顺铂浓度 减少与肾小管细胞结合 从而减少顺铂肾脏毒性 以顺铂为代表的铂类抗癌药物是当今恶性肿瘤化疗的基石 实际上也是肿瘤内科发展的基础之一 据统计 以顺铂为主或含有顺铂的化疗方案占所有化疗方案的70 80 经过将近半个世纪的发展 铂类药物的研究取得了重要进展 随着技术的进步 特别是外科技术的进步 另一种有关化疗的治疗策略登上了台面 那就是辅助化疗 我们知道 同样剂量的化疗药物对于不同大小的肿块当然会产生不同的效果 肿块越小 那么效果越好 这是一种朴素认知 当然动物实验也证明了这一结论 埃米尔 弗赖证明了手术后骨肉瘤患者如果再接受化疗则能进一步改善生存期 这一方向性研究迅速成为热点 且大量针对不同瘤种的临床研