泰阁替加环素泰阁替加环素产品基础.ppt

内容 结构与作用机制药代动力学特性 分布 代谢 排泄 安全性权威指南推荐 替加环素 甘氨酰环类的新型抗菌药物 简介 在9位上增加甘氨酰氨基 替加环素 第一个甘氨酰环素类抗菌药物增强了体外抗菌活性和抗菌谱 G G 非典型病原体 厌氧菌 避免了四环素类的耐药机制通过与核糖体30S亚单位结合 阻止氨酰化tRNA分子进入核糖体A位而抑制细菌蛋白质合成 1 产品说明书 2 Zhaneletal ExpertRev AntiInfect Ther 2006 4 1 9 25 泰阁 独特作用机制 有效抑制细菌蛋白质的合成 替加环素通过与核糖体30S亚单位结合 阻止氨酰化tRNA分子进入核糖体A位而抑制细菌蛋白质合成 1 泰阁 注射用替加环素 产品说明书 泰阁 有效对抗四环素类两大耐药机制 替加环素有效对抗四环素类两大耐药机制 核糖体保护和外排泵机制 核糖体保护机制 外排泵机制 外排泵无法识别替加环素 不会将其泵出排出蛋白无法识别或是排出蛋白诱导不足 结合位点不同 结合方式独特具有很高的结合力 1 泰阁 注射用替加环素 产品说明书2 ChopraIetal MicrobiolMolBiolRev 2001 65 232 260 泰阁 不受常见耐药机制的影响 抗生素作用靶位改变如青霉素结合蛋白的修饰与 内酰胺类抗生素耐药相关 包括碳青霉烯类等 抗生素酶的降解与 内酰胺类抗生素耐药相关DNA解旋酶突变与喹诺酮类的耐药相关 3 PetersonLRetal IntJAntimicrobAgents 2008 32Suppl4 S215 222 泰阁 有效对抗多种耐药机制泰阁 对常见致病菌 包括耐药菌 抗菌活性强 泰阁 药代动力学特性 抗生素后效应 PAE 替加环素为时间依赖性抗菌药物 并具有中至长时间的PAE 因此 其PK PD的评价参数为AUC MIC 4 DilipNathwanietal IntJofAntimicrobialAgents25 2005 185 192 对肺炎链球菌PAE为8 9h 1 体外试验显示 替加环素对各种金葡菌的PAE可持续3 4 4h 对大肠埃希菌 包括带有特定抗药性决定因子的菌株 可持续1 8 2 9h2 一项嗜中性白血球缺乏症小鼠大腿局部感染模型研究显示 替加环素体内的PAE持续时间极长 对肺炎链球菌为8 9h 1 1 2 泰阁 药代动力学特性 1 泰阁 注射用替加环素 产品说明书4 MeagherAKetal DiagnMicrobiolInfectDis 2005 52 3 165 171 替加环素的药代动力学特点aCmax 0 87 g mLCmin 0 13 g mLAUC0 24h 4 7 g h mLt 42 4h 目前仅有静脉剂型 时间 h 替加环素预测血清浓度 g ml a 首剂给予替加环素100mg 随后每12h给予50mg 输注30分钟 Cmax 血药峰浓度 Cmin 血药谷浓度 AUC 药物浓度 时间曲线下面积 t 药物半衰期 泰阁 药代动力学特性 分布 替加环素广泛分布于身体各组织替加环素的稳定状态分布容积约为500 700升 7至9L kg 且其分布范围要超过血浆的分布容积 可广泛分布到全身各个组织根据临床研究观察 0 1至1 0 g mL 替加环素的体外血浆蛋白结合率约为71 至89 1 泰阁 注射用替加环素 产品说明书3 PetersonLRetal IntJAntimicrobAgents 2008 32Suppl4 S215 222 患者手术前接受单剂100mg静脉滴注 多剂替加环素用药数据并未评估健康人体接受首剂100mg静脉滴注 随后每12小时接受50mg替加环素静脉滴注 泰阁 药代动力学特性 代谢和排泄 代谢替加环素在体内并不经过广泛的代谢在接受14C 替加环素的男性健康志愿者中 替加环素是尿液和粪便中发现的主要14C标记物质 但也可见葡萄糖醛酸苷 N 乙酰代谢产物和替加环素异构体 每种成分不超过给药剂量的10 排泄双通道排泄途径 约有59 通过胆汁 粪便排泄消除 33 经尿液排泄总剂量的22 以替加环素原型经尿液排泄代谢产物没有任何活性 1 泰阁 注射用替加环素 产品说明书3 PetersonLRetal IntJAntimicrobAgents 2008 32Suppl4 S215 222 胆汁 粪便 尿 其他 泰阁 肝肾安全性好 约有59 通过胆汁 粪便排泄消除 33 经尿液排泄 8 经其他途径排泄 泰阁 肝肾双通道排泄 安全性好肾脏安全性良好 肾功能不全及血液透析患者无需调整剂量肝脏安全性良好 轻中度肝功能损害患者无需调整剂量老年患者无需调整剂量 1 泰阁 注射用替加环素 产品说明书 替加环素不与细胞色素P450相互作用 药物间相互作用很少 1 产品说明书 泰阁 常见不良反应轻微 其他不良反应发生率低 a 万古霉素 氨曲南 亚胺培南 西司他丁 左氧氟沙星和利奈唑胺 b 替加环素治疗组患者的LFT异常情况更常见于治疗期后 而对照组患者更常见于治疗中 替加环素临床研究中的常见不良反应为轻至中度的恶心和呕吐 1 泰阁 注射用替加环素 产品说明书 泰阁 治疗的患者 不良反应停药率低 患者百分比 P 0 116 P 1 00 替加环素 n 817 亚胺培南 西司他丁 n 825 总停药率 因恶心导致停药 因呕吐导致停药 P 1 00 替加环素与亚胺培南 西司他丁不良反应停药率相当 15 BabinchakTetal ClinicalInfectiousDiseases2005 41 S354 67 泰阁 已被批准用于复杂性腹腔内感染 cIAI 的治疗 已获FDA批准的适应症 治疗18岁 含 以上由敏感菌株引起的成人复杂性皮肤和皮肤软组织感染 cSSSI 社区获得性细菌性肺炎治疗18岁 含 以上由敏感菌株引起的成人复杂性腹腔内感染 cIAI 国内批准的适应症成人复杂性腹腔内感染 cIAI 本品适用于18岁以上患者在下列情况下由特定细菌的敏感菌株所致感染的治疗 弗劳地枸橼酸杆菌 阴沟肠杆菌 大肠埃希菌 产酸克雷伯菌 肺炎克雷伯菌 粪肠球菌 仅限于万古霉素敏感菌株 金黄色葡萄球菌 甲氧西林敏感菌株和甲氧西林耐药菌株 咽颊炎链球菌族 包括咽颊炎链球菌 中间链球菌和星座链球菌 脆弱拟杆菌 多形拟杆菌 单形拟杆菌 普通拟杆菌 产气荚膜梭菌和微小消化链球菌等所致者 1 泰阁 注射用替加环素 产品说明书 权威指南推荐泰阁 治疗cIAI 5 SolomkinJSetal Clininfectdis 2010 50 15 133 164 6 GilbertDNetal 热病 40版 20107 BrinkAJetal SAMJ 2010 100 6 388 394 8 EckmannCetal EurJMedRes 2011 16 115 126 cSSSIs 复杂性皮肤和皮肤软组织感染 MRSA 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 VRE 耐万古霉素肠球菌 ESBL 超广谱 内酰胺酶 8 EckmannCetal EurJMedRes 2011 16 115 126 BLI 内酰胺酶抑制剂 MRSA 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 VRE 耐万古霉素肠球菌 ESBL 产超广谱 内酰胺酶 如怀疑感染假单胞菌需联合抗假单胞菌活性的抗菌药物 仅在当地敏感率 90 时才使用此类抗菌药物 泰阁 被推荐用于不同类型继发性腹膜炎的初始经验性治疗 1 泰阁 被推荐用于不同类型继发性腹膜炎的初始经验性治疗 2 BLI 内酰胺酶抑制剂 MRSA 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 VRE 耐万古霉素肠球菌 ESBL 产超广谱 内酰胺酶 如怀疑感染假单胞菌需联合抗假单胞菌活性的抗菌药物 仅在当地敏感率 90 时才使用此类抗菌药物 8 EckmannCetal EurJMedRes 2011 16 115 126 泰阁 被推荐用于第三类型腹膜炎的初始经验性治疗 BLI 内酰胺酶抑制剂 MRSA 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 VRE 耐万古霉素肠球菌 ESBL 产超广谱 内酰胺酶 如怀疑感染假单胞菌需联合抗假单胞菌活性的抗菌药物 仅在当地敏感率 90 时才使用此类抗菌药物 8 EckmannCetal EurJMedRes 2011 16 115 126 泰阁 被推荐用于多重耐药致病菌的目标性治疗 1 BLI 内酰胺酶抑制剂 MRSA 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 VRE 耐万古霉素肠球菌 ESBL 产超广谱 内酰胺酶 如怀疑感染假单胞菌需联合抗假单胞菌活性的抗菌药物 联合覆盖G 菌和厌氧菌的抗菌药物 仅在当地敏感率 90 时才使用此类抗菌药物 无单药 8 EckmannCetal EurJMedRes 2011 16 115 126 泰阁 被推荐用于多重耐药致病菌的目标性治疗 2 BLI 内酰胺酶抑制剂 MRSA 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 VRE 耐万古霉素肠球菌 ESBL 产超广谱 内酰胺酶 如怀疑感染假单胞菌需联合抗假单胞菌活性的抗菌药物 联合覆盖G 菌和厌氧菌的