药理学第九章4抗帕金森病药.ppt

帕金森病的药物治疗 帕金森病 帕金森病 Parkinson sdisease PD 又称震颤麻痹 是一种常见于中老年人的神经退行性疾病 以静止性震颤 运动迟缓和姿势反射障碍为典型临床特征 本病多发生在50岁以后 约3 4患者起病于50 60岁之间 四肢震颤 患者站立时呈低头屈背 上臂内收肘关节向外屈曲走路失去重心 呈前冲状 不能即时停步 称慌张步态 一 帕金森病的发病机制PD的病理特征 中脑黑质致密部 Substantianigraparcompacta SNc 大量多巴胺 Dopamine DA 神经元选择性死亡和残存神经元内Lewy小体形成 正常 病人 PD的病理生理机制 DA能神经元死亡导致纹状体DA含量下降 而乙酰胆碱 Acetylcholine Ach 含量却没有变化 致使DA和Ach递质失衡 从而产生少动 强直症状 黑质和纹状体有多巴胺能神经和胆碱能神经 这两种神经在功能上相互拮抗 共同调节运动机能 维持平衡状态 当黑质中多巴胺神经元变性后 多巴胺神经功能不足 而胆碱能神经占优势 从而出现震颤麻痹症状 二 抗帕金森病药物的作用环节 1 拟多巴胺类药左旋多巴 卡比多巴 司来吉兰 金刚烷胺 溴隐亭 2 中枢性抗胆碱药苯海索 安坦 卡马特灵 开马君 1 中枢抗胆碱作用较强 而外周抗胆碱作用约为阿托品的1 10 1 2 不良反应较阿托品少 2 对震颤麻痹 疗效比左旋多巴和金刚烷胺差 对震颤 流涎作用明显 1 轻症 2 左旋多巴的辅助药物或不能耐受左旋多巴者 3 对抗精神病药引起的震颤麻痹 锥体外系反应 有效 苯海索 安坦 左旋多巴 体内过程 口服左旋多巴后 通过芳香族氨基酸的主动转运系统从小肠迅速吸收 小肠中有其他氨基酸与之竞争主动转运系统 如高蛋白饮食 等 均可降低其生物利用度 吸收后 大部分在外周即被脱羧 转变成多巴胺 进入中枢神经系统的左旋多巴不到用量的1 组织中形成大量多巴胺是造成不良反应的原因 若同时服用外周脱羧酶抑制剂 卡比多巴 可减少不良反应 维生素B6是多巴脱羧酶的辅基 可增强左旋多巴的外周副作用 作用与用途 1 抗震颤麻痹 少量 1 左右 进入脑内的左旋多巴 经多巴脱羧酶脱羧转变为多巴胺而发挥作用 余下大部分在脑外生成多巴胺引起不良反应 作用特点 对多数患者有效 对轻症 较年轻患者疗效好 改善肌肉僵直及运动困难效果较好 对肌震颤效果差 对抗精神病药吩噻嗪类引起的锥体外系反应无效 显效慢 1 6个月显示最大疗效 不良反应 1胃肠反应最常见 消化性溃疡慎用 2心血管反应可出现体位性低血压 心律失常 3不自主的异常运动和开关现象 4精神障碍不安 焦虑 失眠 药物相互作用 1VitB6可增强多巴脱羧酶活性 故左旋多巴与VitB6合用其外周不良反应增强 2与外周多巴脱羧酶抑制剂 甲基多巴肼或苄丝肼合用可增加疗效 3抗精神病药 如吩噻嗪类 丁酰苯类 禁与左旋多巴合用 因前者阻断DA受体 卡比多巴 甲基多巴肼的左旋体 单独应用基本无药理作用 能抑制外周多巴脱羧酶的活性 不易通过血脑屏障 是左旋多巴的重要辅助药 将卡比多巴与左旋多巴按1 10的剂量合用 苄丝肼与卡比多巴有同样的效应 它与左旋多巴按1 4制成的复方制剂称美多巴 应用于临床 溴隐亭 半合成的麦角生物碱 多巴胺受体的激动剂 其疗效与左旋多巴相似 小剂量激动结节漏斗部的多巴胺受体 因此可减少催乳素和生长激素的释放 用于回乳 治疗催乳素分泌过多症和肢端肥大症等 培高利特Pergolide 别名 硫丙麦角林 协良行 Celance 1 作用与用途 本品为麦角碱衍生物 为多巴胺受体激动剂 能直接刺激黑质纹状体系统突触后神经的多巴胺D1和D2受体 与突触前的多巴胺合成及储存无关 主要由肾脏排泄 适用于原发性帕金森病或脑炎后帕金森综合征 通常作为左旋多巴 美多巴或信尼麦的辅助用药 2 不良反应与注意事项 不良反应可见精神错乱 异动症 幻觉 排尿疼痛 腹痛 恶心 便秘或腹泻 嗜睡 低血压 鼻炎 其他还见高血压 房性早搏和窦性心律失常等 对本品或其他麦角衍生药物过敏者禁用 本品可抑制乳汁分泌 哺乳期妇女不宜应用本品 有心律不齐 精神疾病情况时应慎用 本品常可降低血压 也见有升高血压 故服用本品期间应随访血压 服药后可有嗜睡或眩晕 故不宜驾驶或做有危险性的工作 3 用法与用量 制剂与规格 片剂 0 05mg 0 25mg 1 0mg 口服 初始剂量每日0 05mg 2天后 每隔2天增加0 1 0 15mg 第12天以后可每隔2天增加0 25mg 直至获得理想的疗效为止 通常每日量分3次服用 在调整本品剂量中 合用的左旋多巴 美多巴或信尼麦的剂量应按临床反应酌情减少 培高利特成人最大量可用至5mg 喹尔利特Quinagolide为一种作用于多巴胺D2受体的多巴胺激动剂 与溴隐亭的作用相似 消除半衰期约为17小时 用于治疗伴有高泌乳素血症的帕金森疾病 也用于治疗肢端肥大抑制泌乳和帕金森病 卡麦角林Cabergoline 多巴胺激动剂 作用与溴隐亭类似 具有强而持久的抑制乳腺体分泌的作用 常口服用于与泌乳素有关的内分泌疾患 半衰期为63 68小时 对于长期服用左旋多巴而出现的波动反应 应用本品可得到很大改善 大大减少 关 的时间 本药也是左旋多巴的良好辅助治疗药 减少左旋多巴用量 罗匹尼罗Ropinirole选择性多巴胺D2受体激动剂 对年轻患者的早期疗效与左旋多巴相似 耐受性良好 也使用于左旋多巴治疗患者出现 开 关 波动 可减少左旋多巴日总剂量的20 司来吉兰Selegiline 别名 丙炔苯丙胺 咪多比 克金平 优麦克斯 Eldepryl L Deprenyl Jumex 选择性B型单胺氧化酶 MAO B 不可逆性抑制剂 可阻断多巴胺的降解 也可抑制突触处DA的再摄取延长多巴胺的作用时间 与左旋多巴合用 可增加左旋多巴的作用 并可减轻左旋多巴引起的运动障碍 开关效应 本品适用于帕金森病 常作为左旋多巴 美多巴或信尼麦的辅助用药 较常见的不良反应有身体的不自主运动增加或其他精神改变 眩晕 失眠 口干 腹泻或呕吐等 与三环类抗抑郁药或选择性5 羟色胺抑制剂合用可产生相互作用的不良反应 1 疗效不及左旋多巴 但优于胆碱受体阻断药 与左旋多巴合用有协同作用 见效快而持效短 用药数天即可获最大疗效 但连用6 8周后疗效逐渐减弱 2 机制可能在于促使纹状体中残存的完整多巴胺能神经元释放多巴胺 并能抑制多巴胺的再摄取 且有直接激动多巴胺受体的作用及较弱的抗胆碱作用 金刚烷胺 帕金森病的药物治疗1 早期 轻微的 功能尚完善的患者 主要采取非药物治疗 以改变生活方式 多做主动运动 理疗 职业治疗 减少饮食中的动物蛋白 为主 若疾病影响患者的日常生活和工作能力 则采用药物治疗 药物可选用金刚烷胺 司来吉兰 抗胆碱能药 针对震颤 2 中期 左旋多巴 多巴胺激动剂 左旋多巴 COMT抑制剂 3 长期维持 左旋多巴为主 辅以司来吉兰 抗胆碱能药 COMT抑制剂 金刚烷胺 4 长期用药副作用的治疗 剂末效应和开关现象 治疗的方法是增加左旋多巴