转移性结肠癌靶向治疗的未来治疗策略研究.ppt

InvestigatingfuturetreatmentstrategieswithtargetedtherapyinmCRC Heinz JosefLenzUniversityofSouthernCaliforniaUSC NorrisComprehensiveCancerCenterLosAngeles USA 作为疗效预测和预后判断的标记物 疗效预测标记物 能够预测某种特定治疗方式疗效的标记物KRAS基因突变导致肿瘤对EGFR抑制剂抵抗预后判断标记物 在不考虑治疗因素的情况下能够判断患者结局的标记物18号染色体长臂 18q 缺失某些分子标记物具有上述两种作用胸腺嘧啶合成酶 Thymidylatesynthase 表达 1 Li vreA etal CancerRes2019 66 3992 3995 2 SargentDJ etal JClinOncol2019 23 2020 2027 3 Mart nez L pezE etal Gastroenterology2019 114 1180 1187 4 EdlerD etal JClinOncol2019 20 1721 1728 潜在的结肠癌疗效预测标志物 MeropolNJ etal ASCO2019 FDArecognized 潜在的EGFR抑制剂的疗效预测标记物 EGFR1IHCdetection2FISHdetection3Mutations3Genelevels polymorphisms1 4KRAS1EGFRligands EGF heregulin epiregulin amphiregulin 5COX 26VEGF6 1 Li vreA etal CancerRes2019 66 3992 3995 2 ChungKY etal JClinOncol2019 23 1803 1810 3 MoroniM etal LancetOncol2019 6 279 286 4 ZhangW etal PharmacogenetGenomics2019 16 475 483 5 Khambata FordS etal JClinOncol2019 25 3230 3237 6 Vallb hmerD etal JClinOncol2019 23 3536 3544 结直肠癌 CRC 少见EGFR基因突变 结直肠癌 CRC 肿瘤标本中很少见EGFR基因突变对爱必妥单药治疗转移性结直肠癌 mCRC 临床试验中110例活检标本进行的研究未发现EGFR基因突变 外显子18 21 1 1 Khambata FordS etal JClinOncol2019 25 3230 3237 FISH法检测的EGFR基因表达 回顾性研究 FISH法检测的EGFR表达水平有可能预测爱必妥疗效1 2但近期的一项研究并未发现EGFR表达水平与疗效之间的具有相关性3 爱必妥治疗mCRC n 85 0 0 0 2 0 4 0 6 0 8 1 0 0 0 0 2 0 4 0 6 0 8 1 0 1 CappuzzoF etal AnnOncol2019 19 717 723 2 MoroniM etal Lancet2019 6 279 286 3 PersoneniN etal JClinOncol2019 25 18S AbstractNo 10569 扩增基因的表现形式 AlbertsonDG TrendsGenet2019 22 447 455 双微染色体 染色体区域扩增 在基因组内广泛分布 EGFR基因转录 mRNA 水平与生存期无关a 0 2 4 6 8 EGFRmRNAlevels 7 3months 2 2months Mediansurvival months 95 CI 4 4 13 5months 95 CI 1 7 4 5months p 0 09 a39例伊诺替康和奥沙利铂耐药的mCRC接受爱必妥单药治疗 Low High 1 Vallb hmerD etal JClinOncol2019 23 3536 3544 EGFR基因表达水平与爱必妥治疗后患者的生存期无明显相关性 小样本研究 1 EGF受体信号传导通路 个性化治疗的合理性 YardenY SliwkowskiMX NatRevMolCellBiol2019 2 127 137 ChakravartiA etal CancerRes2019 62 4307 4315 BaselgaJ EurJCancer2019 37 Suppl 4 S16 S22 KawanakaH etal LifeSci2019 69 3019 3033 2000AmericanAssociationforCancerResearchRakJ etal CancerRes2000 60 490 498 VEGF TSP 1 GAPDH IEC 18 RAS 3 RAS 4 IEC 18 SRC 3 SRC 4 Tumorvolume mm3 2500 2000 1500 1000 500 0 Time days 0 5 10 15 20 25 IEC 18IEC 18 4AIEC 184BRAS 3RAS 4SRC 3SRC 4 VEGF 潜在的生物标记物 KRAS基因突变的理论假设 KRAS基因突变能够激活下游RAS MAPK信号传导通路 这种激活无需配体诱导的EGFR激活导致爱必妥耐药KRAS基因突变预测爱必妥疗效和判断mCRC预后的作用有待证实 Li vreA etal JClinOncol2019 26 374 379 MAPK 丝裂原激活的蛋白激酶 FoddeR etal NatureRevCancer2019 1 55 67 40 的CRC具有KRAS基因突变KRAS基因突变是CRC发生的早期事件 KRAS基因突变并非CRC的孤立事件 KRAS突变与BRAF突变相联系 后者与CpG岛甲基化表型 CIMP 1 2有关KRAS突变与PI3K突变相关3 1 YuenST etal CancerRes2019 62 6451 6455 2 WeisenbergerDJ etal NatGenet2019 38 787 793 3 Li vreA etal CancerRes2019 66 3992 3995 KRAS基因突变者EGFR抑制剂的疗效差 对化疗耐药mCRC进行的回顾性分析 1 Li vreA etal JClinOncol2019 26 374 379 2 BenvenutiS etal CancerRes2019 67 2643 2648 3 DeRoockW etal AnnOncol2019 19 508 515 4 FinocchiaroG etal ASCO2019 AbstractNo 4021 5 DiFioreF etal BrJCancer2019 96 1166 1169 6 Khambata FordS etal JClinOncol2019 25 3230 3237 7 AmadoRG etal JClinOncol2019 26 1626 1634 靶病灶缩小百分比 可评价KRAS基因状态患者的资料 BSC Bestsupportivecare Pmab panitumumabAmadoRG etal JClinOncol2019 26 1626 1634 KRAS基因突变可预测爱必妥治疗患者的生存期和有效率 1 Li vreA etal CancerRes2019 66 3992 3995 2 DiFioreF etal BrJCancer2019 96 1166 1169 3 DeRoockW etal AnnOncol2019 19 508 515 4 Li vreA etal JClinOncol2019 26 374 379 aInthecombinationtherapygroup mutantvswild type PFS 12vs34weeks p 0 016 OS 6 3vs10 3months p 0 003 KRAS基因突变状态对生存期的影响 1 00 0 75 0 50 0 25 0 00 0 20 40 60 80 100 Time weeks p 0 0001 Progression freesurvival PFS a Time months p 0 026 Overallsurvival OS a 1 00 0 75 0 50 0 25 0 00 0 10 20 30 Survivalprobability Survivalprobability Wild type mutant an 88 an 88Li vreA etal JClinOncol2019 26 374 379 KRAS突变状态和爱必妥皮肤毒性与总生存期 OS 的关系 Time months 1 00 0 75 0 50 0 25 0 00 0 10 20 30 p 0 0008 15 6months 95 CI 10 9 22 10 7months 95 CI 8 3 16 3 5 6months 95 CI 2 8 10 6 Survivalprobability 2goodprognosticfactors wild typeandgrade2 3skintoxicity 0goodprognosticfactors KRASmutantandgrade0 1skintoxicity 1goodprognosticfactor wild typeorgrade2 3skintoxicity Li vreA etal AACRAnnualMeeting2019 Abstract5671 epiregulin EREG 和 或amphiregulin AREG 表达上调可通过与EGFR形成自分泌环路促进肿瘤生长1 a EGFR配体在CRC中的作用 1 Khambata FordS etal JClinOncol2019 25 3230 3237 b 依赖EGFR信号传导通路的肿瘤对爱必妥治疗更加敏感1 EGFR配体高表达可预测爱必妥治疗能够获得更长的无进展生存期 PFS High Low EGFRligandexpression 0 20 40 60 80 100 120 140 MedianPFS days 103 5days 115 5days 57days 57days n 110 ERBITUXmonotherapy DCR 疾病控制率 diseasecontrolrate EREG AREG 1 Khambata FordS etal JClinOncol2019 25 3230 3237 EGFR配体高表达患者的DCR和中位PFS具有明显优势 EREGp 0 0002 AREGp 0 0001 1 Epiregulin表达水平对KRAS突变型和野生型患者PFS和OS的影响 TejparS etal ASCOGI2019 AbstractNo 411 p 0 001 p 0 001 LenzH J etal unpublisheddata COX 2多态性 COX 2基因多态性与爱必妥疗效的关系 PR PR PR SD SD SD PD PD 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 G G n 78 G C n 30 C C n 4 p 0 097 Patients NagashimaF etal ASCO2019 AbstractNo 4129 COX 2765GC多态性与接受爱必妥治疗mCRC患者的PFS相关 NagashimaF etal ASCO2019 AbstractNo 4129 COX 2T 8473C多态性与接受爱必妥治疗mCRC患者的PFS相关 12 抗体依赖性细胞毒作用 ADCC CourtesyofDrArteaga FC 受体2a和3a的多态性与PFS相关 ZhangW etal JClinOncol2019 25 3712 3718 FC 受体3a多态性与爱必妥和bevacizumab的疗效相关 BOND2 LenzH etal ASCOGI2019 AbstractNo 401 对多个分子生物学标记物的分析 检测多个指标有可能提高预测疗效的效力PTENloss1EGFRligands2PI3Kmutations3EGFRgenecopynumber4 1 LoupakisF etalASCO2019 AbstractNo 4003 2 TejparS etal ASCOGI2019 AbstractNo 411 3 JhawerM etal CancerRes2019 68 1953 1961 4 CappuzzoF etal AnnOncol2019 19 717 723 抗EGFR治疗前检测KRAS基因突变状态的四个理由 避免不必要的不良反应控制不必要的费用确认能够从治疗中获益的野生型患者避免治疗对突变型患者的潜在毒性 CommitteeforMedicinalProductsforHumanUse CHMP gaveapositiveopinionforERBITUXMay30 2019 butonlyforpatientswithwild typeKRAStumo