感染与抗感染.ppt

感染与抗感染Infection（3）以培养出的纯种病原体接种于动物使实验动物患上与人同样的疾病。,2、生态病因论的感染：与生物病因论的观点不同，微生态学中的感染是指微生物易位或易主的结果，是一种生态失衡。七十年代德国科学家首先提出微生态学观点，从传统的病原学观点转变为微生态系统论的角度有助于帮助人们重新认识疾病，并为治疗控制感染性疾病开辟一条新途径。,感染与抗感染是一对伴随着人类起源、进化和发展过程中不可回避的矛盾！,感染,抗感染,微生物,细胞、组织、系统,毒力,数量,微生物,药物,隐性感染：隐性感染是指当病原微生物的毒力较弱、数量较少，同时机体免疫防御功能正常或较强时，细菌感染不会对机体造成较大伤害，不会出现明显症状，称为隐形感染或亚临床感染。即维持在平衡状态。,显性感染：当病原微生物毒力强、数量多，且宿主机体免疫功能相对较弱时，其感染所造成的病理损害使宿主出现临床症状则称为显性感染。即出现失衡状态。,二、微生态平衡破坏与感染发生,微生态平衡破坏：自然环境破坏抗菌药物的应用微生物界“内战”发生感染发生：鼠疫（黑死病，与空气中CO2增加有关）禽流感、甲流、SARS等（森林面积减少）结核病（抗结核药滥用）超级细菌（抗生素滥用）肠出血性大肠杆菌（EHEC）,三、生物体异常与感染发生,皮肤、粘膜、组织损伤。免疫功能低下：严重疾病(如艾滋病、肝炎、心脑血管疾病等)、慢性消耗性疾病（如慢性失血、系统性红斑狼疮、糖尿病、甲亢等）、肿瘤等。寄生体内菌群失调。,四、正常菌群与条件致病菌,正常菌群在人体各部位正常寄居而对人无害的细菌，其大致可分为二群：1、定居菌群2、暂居菌群。,人体各部位正常细菌数量,正常菌群生理作用,正常菌群：鼻咽部的葡萄球菌、肺炎球菌、奈氏菌等；肠道内的大肠杆菌、产气杆菌、变形杆菌等生物拮抗（屏障作用）：正常菌群通过粘附和繁殖能形成一层自然菌膜,是一种非特异性的保护膜,使机体抵抗致病微生物的侵袭及定植,从而对宿主起到一定程度的保护作用。营养作用：有些微生物能合成维生素，如核黄素、生物素、叶酸、吡哆醇及维生素k等，供人体吸收利用。如肠道内的双歧杆菌可产生B族维生素；乳酸菌可产生维生素K和核黄素。免疫调节：正常菌群释放的毒素等物质可刺激机体免疫系统保持活跃状态，是非特异免疫功能的一个不可缺少的组成部分。清除废物：肠道中正常菌群可互相配合，降解未被人体消化食物残渣，便于机体进一步吸收。,占位性生物屏障作用,条件致病菌opportunisticpathogen,五、细菌感染,病原菌侵入人体，首先要突破机体非特异性免疫的防线，病原菌侵入后一般经710d，机体才能产生特异性免疫，然后机体非特异性免疫与特异性免疫相互配合，共同发挥抗菌免疫作用而杀灭病原菌。胞外菌感染大多数致病菌在侵入宿主体内后不寄生于宿主细胞内，而寄生在细胞外的组织间隙/液、淋巴液、血液等体液中，产生毒性物质损伤宿主组织和细胞，称为胞外菌感染。例如葡萄球菌、霍乱弧菌、化脓性球菌、大肠埃希菌、痢疾志贺菌、百日咳杆菌、产气荚膜梭菌、炭疽芽胞杆菌、鼠疫耶尔森菌、白喉棒状杆菌及其他条件致病菌等。,胞外菌感染的一般致病过程如下：通过黏附因子黏附于宿主靶细胞；夺取营养并进行繁殖；抵抗吞噬细胞和补体的杀菌、溶菌作用，逃避宿主的免疫防御，在机体内进一步扩散。胞内菌感染（少数）与胞外菌不同的特点：主要为胞内寄生、多呈慢性疾病过程、往往有肉芽肿形成并多伴有迟发型过敏反应。如结核分枝杆菌、麻风分枝杆菌等由于抗体不能进入胞内发挥作用，抗胞内菌感染免疫主要依靠获得性细胞免疫应答。其应答的机制主要是被抗原激活的T细胞、细胞因子、单核吞噬细胞的作用，最终使胞内菌被杀灭和清除。,侵袭力,荚膜粘附素菌毛细胞壁成分膜磷壁酸（LTA）侵袭性物质,透明质酸酶胶原酶链激酶卵磷脂酶凝固酶,细菌毒素,外毒素特征：蛋白质毒性作用强选择性强理化稳定性差抗原性强,外毒素exotoxin,合成代谢产物G+菌和部分G-菌产生释放到菌体外，或溶解释放,蛋白质，由两个亚单位组成A亚单位为活性蛋白B亚单位为结合蛋白,外毒素,霍乱毒素分子结构（外毒素）,脂多糖LPSlipopolysacharide菌体裂解释放化学稳定性免疫原性弱,G-菌崩解和内毒素释放过程演示,内毒素endotoxin,六、病毒感染,人类传染病约75是由病毒引起的，其中严重危害人类健康者有流感、艾滋病、病毒性脊髓灰质炎、乙型脑炎、肝炎、麻疹、非典型肺炎、天花、狂犬病等病毒的物质构成：病毒无完整细胞结构，属于非细胞型微生物，仅由单链或双链核酸(RNA或DNA)的核心和外面的蛋白外壳（衣壳，capsid）组成，有些病毒具有脂蛋白包膜（envelope）。病毒体（virion）指完整成熟的病毒颗粒，是其独立存在的形式，具有典型的形态结构和感染性。,病毒没有自己的代谢系统，只能寄生于其他细胞内，利用宿主细胞的酶进行代谢、复制。病毒的增殖不是二分裂，而是以其基因组（DNA或RNA）为模板，通过转录和/或逆转录、翻译等复杂的生化过程，复制DNA或RNA，合成蛋白质，通过组装产生更多的病毒颗粒。病毒体从吸附穿透侵入宿主细胞内到最后从宿主细胞释放出更多的病毒体主要经历以下过程：吸附（adsorption）、穿透（penetration）侵入易感细胞，脱壳（uncoating），合成核酸多聚酶，合成核酸（nucleicacidsynthesis），合成蛋白质（proteinsynthesis）及翻译后修饰（posttranslationalprocessing），各部分组装（packagingandassembly）成病毒颗粒，从宿主细胞释放出更多的病毒体。,七、病毒感染和细菌感染的区别,病毒感染具有明显的群体发病的特点如流行性病毒性呼吸道感染，而细菌感染则以散发性多见如细菌性呼吸道感染。如果容易群体传染，多是病毒。因为病毒可以通过唾液飞溅等方式传播。细菌感染有脓性分泌物，而病毒感染多无脓性分泌物。病毒性感染起病急骤，全身中毒症状可轻可重；而细菌感染，起病可急可缓，全身中毒症状相对较重。一般细菌感染白细胞升高的和中性粒升高,病毒感染淋巴细胞升高。,八、感染常见症状,1、发热：各种病原体感染引起的全身性或局灶性感染性疾病均可导致发热。外致热原（外毒素、内毒素、代谢产物等）内生性致热原（IL-1、TNF等体温调定点升高、腹泻与腹痛：病毒、细菌等等造成胃肠分泌、消化、吸收和运动等功能紊乱，出现水样便、粘液血便、脓血便和柏油便等。、感染性皮疹如水痘、猩红热等、毒血症状：如脓毒血症，即由感染引起的败血症。,九、常见的感染性疾病,根据病原微生物的不同分为：细菌感染性疾病、病毒感染性疾病、其他感染性疾病根据感染部位不同分为：呼吸系统感染、心血管系统感染、消化系统感染、中枢感染性疾病等,十、全身炎症反应综合症（SIRS）,SIRS是九十年代美国胸科医师学会、危重病学会（ACCP/SCCM）联合提出的，是指因感染或非感染病因素引起炎症因子瀑布式释放，致组织损伤，最后可能发展为多器官功能障碍综合征（MODS）。具有下列临床表现中两项以上者即可诊断：（1）体温38或36；（2）心率90次/分；（3）呼吸频率20次/分，PaCO232mmHg（4.3kPa）；（4）WBC12109或4109或幼粒细胞10%。,SIRS不是特定独立的疾病，而是许多危重病发展的共同途径。损伤机体应激反应SIRSMODSMOFSIRS是中间环节，通过干预SIRS逆转危重病的病理进程。SIRS：促炎反应（TNF-、IL-6、IL-1、IL-8、TXA2等）与抗炎反应(IL-10、IL-1、PGE2、NO)失衡。“肠道发病的中心器官学说”：肠屏障的损害、肠道细菌的移位。分子机制：NF-B活化。（PPAR激动剂有效？）,SIRS的治疗：特异性治疗：TNF单克隆抗体小剂量糖皮质激素：抑制TNF等释放血液净化，降低致炎因子浓度乌司他丁：尿液中分离的广谱蛋白酶抑制药，可以抑制TNF-、IL-6、IL-1等释放，促进IL-10释放。,十一、脓毒症,脓毒症(sepsis)是指由感染或有高度可疑感染灶引起的全身炎症反应综合征(),其病原体包括G+、G-和真菌等，致病微生物或其毒素侵入血液或组织中。脓毒症发生发展不一定依赖致病菌或其毒素的持续存在，其本质是炎症介质失控性释放和炎症反应紊乱。脓毒症病情凶险，病死率高，是良性疾病的第一死因。,怎样防治感染性疾病？,预防：多关注胃肠道、远离抗菌药物！,治疗：循环使用抗菌药物、微生物/致感染抗感染！,一、抗感染药物的应用现状,世界各国均不同程度地滥用抗感染药物，其中落后国家和发展中国家更为严重！,二、抗感染药物滥用会带来的危害,1、破坏微生态平衡2、加速耐药菌株的产生3、干扰和掩盖病情、延误诊断和治疗4、对机体的产生毒性反应,三、细菌耐药性,耐药性：是指细菌对药物的敏感性较低或不敏感，致使药物疗效低或无效。有固有性耐药性和获得耐药性之分。固有耐药性：来源于细菌本身染色体上的耐药基因,代代相传,具有典型的种属特异性。如肠道阴性杆菌对青霉素；铜绿假单胞菌对氨苄西林以及链球菌属对庆大霉素都属于固有耐药性。获得耐药性：由于细菌接触抗菌药物后，细菌获取了抗菌药物的一些信息，突变染色体外遗传物质质粒中基因，产生能对抗抗菌药物的关键分子，使抗菌药物失去抗菌活性。如金葡菌产生-内酰胺酶。耐药基因可以在质粒间和质粒-染色体转移。,耐药机制：1、产生灭活酶或钝化酶：-内酰胺酶、氯霉素乙酰基转移酶、红霉素酯化酶、氨基糖苷类钝化酶（乙酰转移酶：磷酸转移酶：核苷转移酶）2、改变药物作用靶位：改变核糖体靶位、改变细胞壁肽聚糖合成的靶位酶蛋白、改变细胞壁前体靶位、改变DNA或RNA合成相关的酶。3、改变细胞膜渗透性4、产生主动外排系统,1、通过细菌在人群中间从一个人到另一个人的转移而传播。2、通过耐药基因在细菌之间从一种细菌到另一种细菌转移。通过耐药性质粒（R-plasmid）转移如内酰胺酶基因。通过配结(conjugation)转移：在细菌间通过纤毛或结合桥相互结合过程中发生基因的转移。通过转化(transformation)转移：通过DNA释出，耐药基因被敏感细菌获取，再组合成耐药菌。通过转导(transduction)转移：通过嗜菌体将耐药基因转移。,四、细菌耐药性传播,3、通过耐药基因在细菌内遗传元素之间的转移通过转座子在质粒-质粒或质粒-染色体间传播。转座子是DNA序列的一部分，不能独立复制，但可转移到质粒和染色体上复制，可带一种或多种耐药基因。4、通过细菌基因盒-整合子系统转播多药耐药基因盒是一种可移动的遗传因子,常以环形结构独立存在,被整合子捕获并整合后才可进行转录。不同基因盒具有不同的大小与功能,但他们具有共同的结构,均拥有两个功能元件:一个基因和一个位于其下游的被整合酶识别的特异性重组位点（ATTC位点）。整合子是细菌基因组中可移动遗传物质,携带位点特异性重组系统组分,可将许多耐药基因盒整合在一起,从而形成多重耐药。是细菌尤其是革兰阴性菌多重耐药迅速发展的主要原因。,IDSA（美国感染协会）认定对人类健康危害最大的六种耐药性致病菌依次为：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）大肠埃希菌克雷伯菌属鲍氏不动杆菌耐万古霉素肠球菌铜绿假单胞菌,五、常见的耐药菌种,耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）PBPs改变、产生分解酶。几乎对所有的-内酰胺类抗生素耐药，对大环内酯类抗生素、氨基糖苷类抗生素等多种抗菌药物也表现出耐药性。成为常见的致病菌，其可引起皮肤及软组织感染、肺炎、骨髓炎、尿路感染、菌血症等多种疾病。疗效最肯定的抗生素为万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁等。,大肠埃希菌（大肠杆菌）产生分解酶（如超广谱-内酰胺酶）或钝化酶、改变靶位、改变细胞膜通透性等。为消化系统的常见致病菌，可导致肠道感染或肠道外感染如泌尿系感染、脑膜炎等。首选碳青霉烯类(亚胺培南、美罗培南、帕尼培南等)、头霉素类(头孢美唑、头孢西丁等)抗生素,克雷伯菌超广谱-内酰胺酶（ESBLs）产生菌；可引起肺炎、支气管炎、泌尿道和创伤感染目前最有效的抗生素为碳青霉烯类（泰能），其次头孢西丁及含酶抑制剂的复合剂、氨基糖甙类部分有效。鲍氏不动杆菌改变膜通透性、产生-内酰胺酶可引起呼吸系统感染如肺部感染等有效药物头孢哌酮-舒巴坦、亚胺培南-西司他丁、氨苄西林-舒巴坦等,耐万古霉素肠球菌（VRE）改变细菌细胞壁的粘肽链末端结构感染多发生于癌症、肝硬化、慢性肾炎尿毒症、脑梗死等重症住院患者，主要造成肺部、腹腔感染。VanA型对万古霉和替考拉宁均耐药，用氨苄西林与氨基糖甙类；VanB型对万古霉素耐药而对替考拉宁敏感,故可采用替考拉宁与氨基糖甙类或环丙沙星联合应用。达托霉素(daptomycin)报道有效。,铜绿假单胞菌产生酶、改变靶位、改变膜通透性及产生主动泵出系统。引起伤口感染，也可引起褥疮、脓肿等。三或四代头孢菌素、三或四代喹诺酮类等药物有效。单一抗生素对大多数G杆菌尤其是铜绿假单胞菌的治疗是不理想的。,六、抗菌药物发展史,七、抗菌药物新概念,抗菌药物的后效应（PAE）：细菌和抗菌药物短暂接触后，当抗菌药物浓度下降到低于MIC或消失后，细菌生长仍受到持续抑制的效应。PAE是评价抗菌药物活性的重要指标,也是合理用药的重要参考依据。PAE药物与靶位亲和力、结合数量抗菌活性给药时间、给药次数不良反应,抗菌药物后促白细胞效应（PLAE）：细菌和抗菌药物短暂接触后，虽然是非致死性损伤，但可增加吞噬细胞的识别、趋化和吞噬作用，从而使抗菌药物与吞噬细胞产生协同效应，细菌恢复再生长时间更延长，是抗菌药物体内PAE时间较长的主要机制。,防突变浓度（MPC）：当大于1010CFU（colonyformingunit）的细菌接种在含不同浓度抗菌药物的琼脂平板上，没有细菌生长的平板中的最低药物浓度。此浓度的药物同时抑制了敏感菌株和常规耐药突变菌株的生长。在此浓度上，细菌必须存在两种耐药机制或双酶突变才能生长。因此MPC是指抗菌药物防止细菌选择第一步耐药突变的最低浓度。即是药物对突变菌株的MIC。,突变选择窗（MSW）细菌突变耐药株在MIC到MPC之间的浓度范围内会被选择出来，此即突变选择窗。当血清或组织中药物浓度低于MIC时，治疗无效，但也不会导致耐药突变株的富集。如果药物浓度超过MPC时，细菌要生长须同时具备两种或以上的突变。因此，不仅治疗成功，并且很难出现耐药突变株的选择性扩增。如果药物浓度处于突变选择窗内时，即使临床治疗成功率很高，但也有可能使细菌产生耐药突变。,TMIC：血药浓度维持在MIC以上的时间与剂量间隔的百分比，即药物浓度维持在MIC以上累积的时间百分率。剂量间隔一般为24小时，若时间周期不是24小时，应标明。TMIC主要用于预测时间依赖性抗菌药类（如-内酰胺类、大环内酯类及克林霉素等）的疗效。AUIC：抑制曲线下面积，代表24小时内系统中超过MIC的抗菌药物总量。AUIC为一通用指标，可用于评价浓度依赖性和时间依赖性抗菌药物。AUIC与AUC和MIC值密切相关，MIC值升高或AUC降低都使AUIC降低。,CMax/MIC：峰浓度与最低抑菌浓度的比值，用于预测或描述浓度依赖性抗菌药物的抗菌效果，氨基糖苷类和喹诺酮类随着浓度的增加其抗菌活性增强。AUC/MIC：药-时曲线下面积与最低抑菌浓度的比值，常用于预测浓度依赖性抗菌药物的疗效。AUC为24小时的值，当时间周期不是24小时，应明确标明。强度指数（IntensityIdex,II）:为AUC/MIC的比值。通常采用II(72)即给药后72小时后的AUC/MIC的比值来判断药效。治疗轻、中度感染时，II以100-300为宜，而治疗严重感染时II应大于300。CMax/MIC和II相结合，判断价值更大。,浓度依赖性抗菌药：是指抗菌药物的杀菌作用具有浓度依赖性，药物峰浓度越高，对致病菌的杀伤力越强，杀伤速度越快。包括氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素B、甲硝唑等。此类药物通常具有首剂效应（FEE）和较长PAE。常用Cmax/MIC（10）、AUC/MIC（125）评价浓度依赖性抗生素的杀菌作用。时间依赖性抗菌药：时间依赖性抗生素其杀菌效果主要取决于血药浓度超过所针对细菌的最低抑菌浓度(MIC)的时间,与血药峰浓度关系不大。故其投药原则应缩短间隔时间,使24小时内血药浓度高于致病菌MIC至少60%.主要是青霉素及半合成青霉素、头孢菌素、单胺类、碳青霉烯类、万古、大环内酯类、林可霉素类。,药物的杀菌率与Cmax/MIC呈正相关,时间,血药浓度,MIC,Cmax,杀菌率与血药浓度大于MIC的时间成正比例，与Cmax无关。,时间,血药浓度,1,2,MIC,杀菌曲线:是抗菌药物的药效动力曲线，是以药物作用时间为横坐标，不同时间点细菌计数为纵坐标绘制的时间-菌落数对数曲线，一般分为3个时相：延迟期、杀菌期和恢复再生长期。浓度依赖性抗菌药物随着药物浓度的增加，杀菌速度和程度也增大，并且抗生素后效应可能被延长。非浓度依赖性抗菌药物则药物浓度达到一个阈值后，即使再增加浓度其杀菌速度和程度也保持相对稳定。,首剂效应（FEE）和亚MIC效应：首剂效应是指抗菌药物如氨基糖苷类药物初次接触细菌时有强大的杀菌活性，但连续接触时并不显著增加或再次出现这种明显的抗菌效应，需间隔相当时间后才能再起作用。此效应支持氨基糖苷类药物每日剂量单次给药方案。当细菌暴露于低MIC水平时，细菌生长受到暂时抑制的现象称为亚MIC效应。,双向个体化给药（dualindividualization,DI）:将抗菌药物的体外药效学如MIC与体内药动学参数结合起来的剂量个体化给药方法。,对致病微生物有高度的选择性，而对宿主无毒或毒性很低；利用病原体与宿主之间差异常用化疗指数（LD50/ED50）或安全指数（LD5/ED95）评价其安全性。病原体对其不易产生耐药性：MPC低、可产生耐药菌株的浓度范围即MSW窄，不易耐药；浓度在MSW以上持续的时间越长，不易耐药。具有优良的药动学特点：速效、强效、长效性质稳定，使用方便，价格低廉。,八、理想的抗菌药物应具备的条件,30S,50S,DNA,四氢叶酸,二氢叶酸,细胞壁,胞浆膜,PABA,九、抗菌药物作用机制示意图,内酰胺类,杆菌肽,万古霉素,磷霉素,氨基苷类,多肽类,多烯类,磺胺类,TMP,喹诺酮类,氨基苷类,四环素类,氯霉素类,大环内酯类林可霉素类,核糖体,蛋白质,mRNA,利福平,抗菌机制,1、抑制细胞壁的合成胞质内阶段：磷霉素、环丝氨酸抑制N-乙酰胞壁酸-五肽的形成胞质膜阶段：万古霉素、杆菌肽抑制二糖十肽聚合物形成胞质膜外阶段：青霉素与头孢菌素类抑制转肽酶，阻碍直链二糖十肽在胞质外的交叉连接。2、影响胞浆膜通透性氨基糖苷类抗菌药通过离子吸附作用多肽类抗菌药与G-菌胞浆膜磷脂结合多烯类抗真菌药与真菌胞浆膜固醇类结合咪唑类抗真菌药抑制真菌胞浆膜麦角固醇合成,3、抑制蛋白质合成氨基糖苷类与核糖体30S亚基结合抑制始动复合物的形成致A位歪曲，mRNA错译阻止终止因子与A位结合影响蛋白质合成全过程四环素类与30S核糖体亚基结合，抑制AA-tRAN进入A位氯霉素类、林可霉素类与50S核糖体亚基结合，抑制转肽酶大环内酯类与50S核糖体亚基结合，抑制移位酶4、抑制核酸代谢喹诺酮类：抑制DNA回旋酶复制受阻DNA合成利福平：抑制依赖DNA的RNA多聚酶转录受阻mRNA5、影响叶酸代谢磺胺、砜类、对氨水杨酸：抑制二氢叶酸合成酶甲氧苄啶、甲氨蝶啶、乙胺嘧啶：抑制二氢叶酸还原酶,1、阻止病毒吸附：如病毒特异性抗体（乙肝免疫球蛋白等）、硫酸葡聚糖等。2、干扰脱壳：如金刚烷胺、甲基金刚烷胺等。3、抑制病毒复制：如阿昔洛韦、更昔洛韦、利巴韦林、阿糖腺苷等。4、抑制转录：双链寡核苷酸、蛋白激酶C抑制剂5、抑制反转录：如拉米夫定、齐多夫定等。6、抑制翻译：如反义核苷酸等。7、阻断装配：如蛋白酶抑制剂、干扰素等。,十、抗病毒药物的作用靶位,十一、抗感染药物遗传药理学,遗传药理学着重运用人类基因组及其变异序列信息，阐明药物反应个体差异的发生机制，确定患者的遗传易感性，从而确定用药方案。1、N-乙酰转移酶（NAT2）多态性抗菌药物疗效的影响乙酰化是许多药物生物转化方式，如异烟肼、磺胺类、氨苯砜。NAT2种属差异很大，有快乙酰化型和慢乙酰化型。,2、G6PD突变对抗微生物药物疗效的影响如伯氨喹、磺胺类引发急性溶血性贫血。3、CYP450基因多态性/突变对抗菌药物疗效的影响CYP450基因