质量控制范本.doc

制药用水质量监测标准管理规程文件编码颁发部门GMP办起草人日 期年 月 日审核人日 期年 月 日审核人日 期年 月 日审核人日 期年 月 日批准人日 期年 月 日执行日期年 月 日 制定、修订、变更原因记录：分 发 部 门行 政 部 质 量 部 生 产 部 工 程 部 G M P 办 采 储 部 销 售 部 财 务 部 1主题内容本规程规定的制药用水监测的内容和要求，确保制药用水符合药品生产的法规要求。2适用范围饮用水、纯化水的监测管理。3责任者质量部相关人员。4内容4.1人员及设备要求从事监测工作的人员应具备微生物学或相近专业知识的教育背景。并且接受过相关监测方法、程序、监测目的和结果评价的培训，经考核合格后方可上岗。如果需要将监测工作委托给具有资质的第三方实验室进行，除国家认可的实验室（如地方药检所和自来水公司实验室）外，应对其进行资格审核并且出具评估合格报告方可进行。所使用的测量和取样设备必须保证是校验合格的，且在校验合格证书的有效期内使用。4.2饮用水的质量监测饮用水（原水）通常为自来水公司供应的自来水，其质量必须符合中华人民共和国国家标准GB5749-2006生活饮用水卫生标准。4.2.1 饮用水测试点选择饮用水的测试点至少应包括全厂饮用水供应的源头点和进人纯化水系统前的原水点(一般为软化罐前的进水点）。4.2.2饮用水监测频率（取样计划）由于GB5749-2006生活饮用水卫生标准中规定的指标较为繁多，本实验室没有条件完成所有指标的实验，因此，委托生产厂址所在地的卫生防疫部门监测并出具报告，每月送检一次，全年共具*次。QA负责定期采样送检。4.2.3质量控制实验室也应每月定期采样，对饮用水质量的卫生指标进行监测，检测指标如下：表1 饮用水卫生指标微生物指标限值监测频率总大肠菌群（MPN/100mL或CFU/100mL）不得检出每月1次耐热大肠菌群（MPN/100mL或CFU/100mL）不得检出大肠埃希氏菌（MPN/100mL或CFU/100mL）不得检出菌落总数（CFU/mL）500MPN表示最可能数；CFU表示菌落形成单位。当水样检出总大肠菌群时，应进一步检验大肠埃希氏菌或耐热大肠菌群；水样未检出总大肠菌群，不必检验大肠埃希氏菌或耐热大肠菌群。4.2.4限度及偏差纠正：饮用水菌落总数限度为：不超过500cfu/ml。警告限度：不超过250cfu/ml纠偏限度：不超过400cfu/ml一旦发现监测结果超标，应采取以下行动进行调查和评估:进行实验室调查，包括取样和试验的整过程；回顾近期当地的供水单位水质检测中心的报告结果；回顾纯化水的菌落总数的结果；检查运输水管道的完整性和密闭性；产品质量是否受到影响。根据调查结果采取相应的行动对系统进行纠正。4.2.5 饮用水质量的趋势分析每年对饮用水的质量进行趋势分析。如果发现饮用水质量在逐步变差，应立即通知质量和工程等部门，并共同展开调查。根据调査结果采取相应的行动对饮用水系统进行纠正。4.3 纯化水的质量监测纯化水为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法制备的制药用水。不含任何添加剂；其质量应符合中国药典2010年版二部项下的规定。4.3.1测试点选择选择纯化水贮罐、总进水口、总回水口、纯化水使用点采样进行纯化水质水质监测。4.3.2监测频率及指标表2 监测频率及指标纯化水点描述监测指标监测频率关键点纯化水循环系统的总出水点全检每周一次纯化水循环系统的总回水点全检每周一次贮罐全检每周一次非关键点各个纯化水终端使用点菌落总数每季一次备注：对纯化水循环系统的总出水点、总回水点进行全检，确保纯化水制水系统和循环系统符合要求，车间各用水点可轮流取样，但需保证每个用水点每季不少于1次检测。4.3.3限度及偏差纠正：纯化水细菌、霉菌和酵母菌总数：每lml不超过100个；警戒限度：不超过50个/ml纠偏限度：不超过80个/ml理化检验指标符合2010年版药典的要求。一旦发现监测结果超标，应采取以下行动进行调査和评估：进行实验室调查，包括取样和试验的整个过程；回顾近几个月饮用水原水的菌落总数结果；回顾纯化水的菌落总数的结果；检查运输水管道的完整性和密闭性；涉及到的相关产品质量评估。根据调查结果采取相应的行动对系统进行纠正。4.3.4趋势分析每年对纯化水质量进行趋势分析。如果发现质量在逐步变差，应通知质量和工程等部门，并共同展开调查。根据调查结果采取相应的行动对系统进行纠正。培养基标准管理规程文件编码颁发部门GMP办起草人日 期年 月 日审核人日 期年 月 日审核人日 期年 月 日审核人日 期年 月 日批准人日 期年 月 日执行日期年 月 日 制定、修订、变更原因记录：分 发 部 门行 政 部 质 量 部 生 产 部 工 程 部 G M P 办 采 储 部 销 售 部 财 务 部 1 主题内容本标准规定了本公司实验室培养基管理规程，确保微生物检验的结果的准确性。2 适用范围本标准适用于本公司实验室培养基的管理。3 责任者QC检验员、QC主管、质量部经理。4 内容4.1购买、验收、保管4.1.1 微生物限度检查专项负责人按培养基干粉的年度使用情况做出购买预算，提前两个月汇报购买培养基干粉计划并提交购买申请，经QC主任审核同意后到指定单位购买。4.1.2 微生物检查人员按购买申请计划，对来件的培养基干粉名称、数量、批号、来源单位等核对验收。4.1.3 商品培养基应当从可靠的供应商处采购，必要时应当对供应商进行评估。4.1.4 接收外购培养基时，应填写培养基接收发放台账。4.1.5 微生物限度检查人员填写培养基保存记录，注明培养基名称、批号、来源、数量、到货日期等，并按标签的要求于干燥（阴凉）处贮存，防止光照，潮湿。4.2 培养基的使用4.2.1 使用人员必须了解该培养基干粉的性质，不了解者不得使用。检查标签是否完整、清洁，防止腐蚀。无标签、或标签不明的培养基干粉不得使用。4.2.2 在配制培养基前应先检查干燥培养基的外观性状，不得使用结块或颜色发生改变的脱水培养基。配制时应按使用说明上的要求操作以确保培养基的质量符合要求。4.2.3 培养基的配制方法，灭菌温度，灭菌时间均应按培养基说明的温度、时间的（厂家瓶贴）要求进行，每配制一批培养基都应填写培养基配制记录。4.2.4 制成平板或分装于试管的培养基应进行下列检查：容器和盖子不得破裂，装量应相同，尽量避免形成气泡，固体培养基表面不得产生裂缝或涟漪，在冷藏温度下不得形成结晶，不得污染微生物等。4.2.5 采用干燥培养基，应对灭菌后的培养基pH进行校验。4.2.6固体培养基灭菌后的再融化只允许1次，以避免因过度受热造成培养基质量下降或微生物污染。已融化的培养基应置于4550的水浴中8小时内一次用完，剩余的培养基不宜再用。倾注培养基时，应擦去容器外表面的水分，避免进入培养基中造成污染。4.3 培养基的贮藏4.3.1 培养基干粉应存放于检验室中指定的位置（除配制短时需要外），且应分类、分格存放。存放处应保持阴凉、通风、防止阳光直接照射，并保持摆设齐整有序，由微生物限度检查人员进行日常安全、卫生等管理工作。4.3.2 琼脂培养基不得在0或0以下存放，因为冷冻可能破坏凝胶特性。培养基应避光保存，若要长期保存，应置于密闭容器中以防止水分流失。4.3.3 灭菌后的培养基应保存在225，防止被污染，可在3周内用完；保存于密闭容器中，可在1年内使用。琼脂平板最好现配现用，如置冰箱保存，一般不超过1周，且应密闭包装，若延长保存期限，保存期需经验证确定。4.3.4 贮存培养基的冰箱不得存放食品等无关的物品。4.4 培养基的质量控制试验4.4.1 所用配制好的培养基均应进行质量控制试验。实验室配制的培养基的常规监控项目是pH、适用性检查试验，定期的稳定性检查以确定有效期。培养基在有效期内应根据适用性检查试验确定培养基质量是否符合要求。4.4.2 除药典附录另有规定外，在实验室中，若采用已验证的配制和灭菌程序制备培养基且过程受控，那么同一批脱水培养基的适用性检查试验可只进行1次。如果培养基的制备过程未经验证，那么每一批培养基均要进行适用性检查试验。4.4.3 试验的菌种可根据培养基的用途从相关附录中进行选择，也可增加从生产环境及产品中常见的污染菌株。4.4.4 培养基的质量控制试验若不符合规定，应寻找不合格的原因，以防止问题重复出现。任何不符合要求的培养基均不能使用。4.5 配制、灭菌4.5.1 培养基配制一般在卫检准备室进行，按培养基说明进行配制，称量后放入烧杯中，在称量培养基时严防培养基混杂，一把不锈钢药匙称取一种培养基，或称取一种培养基后，洗净、擦干，再称取另一培养基，称完后及时盖好，以免吸潮，培养基配制后应在2h内灭菌，避免细菌繁殖。4.5.2配制好的培养基应根据培养基说明进行灭菌4.6 配制批号编制原则：配制批号取八位数表示配制批号（如：20150101代表2015年1月的第一批配制培养基)，若当日同一培养基需配制多批，则在批号后加后缀序列号-01；-02；-03（如20150101-01、20150101-02）等。4.7 用于环境监控的培养基需特别防护，最好用双层包装和终端灭菌，如果不能采用终端灭菌，那么在使用前应进行100% 的预培养以防止外来的污染物带到环境中及避免出现假阳性结果。4.8培养基适用性检查：对新购进的培养基（按批）进行适用性检查，并填写培养基适用性检查记录。4.9 培养基存放量 在满足检验工作需要的前提下，尽量减少培养基存放量。 持续稳定性试验标准管理规程文件编码颁发部门GMP办起草人日 期年 月 日审核人日 期年 月 日审核人日 期年 月 日审核人日 期年 月 日批准人日 期年 月 日执行日期年 月 日 制定、修订、变更原因记录：分 发 部 门行 政 部 质 量 部 生 产 部 工 程 部 G M P 办 采 储 部 销 售 部 财 务 部 1主题内容本标准规定了本公司成品稳定性试验标准管理规程。2适用范围本标准适用于本公司正式批准生产的成品稳定性试验。3责任者3.1 稳定性试验检验员负责按规定对留样样品进行检验。3.2 留样观察员负责计划安排留样样品稳定性考察工作，并负责分发检验样品。4内容4.1 由专业技术人员制定稳定性试验方案，报质量部门负责人批准后执行。4.2 由留样观察员担任稳定性试验的全面工作。4.3 稳定性试验计划内容4.3.1 检验方法，规格标准，出厂成品质量标准。4.3.2 上市包装。4.3.3 加速试验：适用于新品种或改变包装材料时需做加速试验。4.3.3.1 加速试验的目的：通过加速药物制剂的化学或物理变化，探讨药材制剂的稳定性，为处方设计、工艺改进、质量研究、包装改进、运输、贮存提供必要的资料。4.3.3.2 实验条件：恒湿条件可在密闭容器如干燥器下部放置饱和盐溶液，根据不同相对湿度的要求，可以选择NaCl饱和溶液（相对湿度75%1%，15.560）。所用设备应能控制温度2，相对湿度5%，并能对真实温度与湿度进监测。4.3.3.3 供试品要求三批，按市面上售包装，在温度402，相对湿度75%5%的条件下放置6个月。在试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次，按成品质量标准进行全检。4.3.3.4 在上述条件下，如6个月内供试品经检测不符合制定的质量标准，则应在中间条件下即温度302，相对湿度65%5%的情况下进行加速试验（可用Na2CrO4饱和溶液，30，相对湿度64.8%），时间仍为6个月。4.3.3.5 对温度特别敏感的药物制剂，预计只能在冰箱（48）内保存使用，此类药物制剂的加速试验，可在温度252，相对湿度60%10%的条件下进行时间为6个月。4.3.3.6对于包装在半透性容器中的药物制剂，则应在温度402，相对湿度20%2%的条件下（可用CH3COOK1.5H2O饱和溶液）进行试验。4.3.4 持续稳定性试验：适用于改变包装材料或未对药品进行持续期稳定性考察的药品。4.3.4.1 持续稳定性试验目的：是为制订药品的有效期或检测有效期药品质量稳定性提供依据。4.3.4.2 按持续稳定性考察标准管理规程留取持续稳定性考察期所需样品量，市售包装，在252，相对湿度60%10%的条件下放置24个月。样品分别于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月、18个月、24个月取样，按持续稳定性考察方案规定项目进行检测。24个月以后仍需继续考察的品种，分别于36个月取样进行检测，必要时可延至48个月、60个月取样。将结果与0月进行比较，以确定药品的有效期。4.3.4.2 实验数据处理：由于实验数据的分期性，一般应按95%可信限进行统计分析，得出合理的有效期考察数据。如三批统计分析结果差别较小，则取其平均值为有效期。若差别较大则取其最短的为有效期。如果数据表明很稳定的药品，则不作统计分析。5 产品稳定性考察的分类：5.1 长期稳定性考察：为公司新产品确定有效期与贮存运输条件提供科学数据所进行的稳定性考察；5.2 持续稳定性考察：为监控公司产品在有效期内的质量所进行的稳定性考察；5.3 由其他原因引起公司产品需要进行的稳定性考察。5.3.1 重大变更或生产和包装有重大偏差的药品；5.3.2 任何采用非常规工艺重新加工、返工、或有回收操作的批次；5.3.3 改变主要物料供应商时所作验证的批次。5.4 贮存时间较长的中间产品的稳定性考察，如原生药粉、制粒粉、浸膏等。5.5 产品稳定性考察样品批次的规定：5.5.1 为公司新产品确定有效期与贮存运输条件提供科学数据所进行的稳定性考察，这 种情况的稳定性考察需要连续试制的三批样品；5.5.2 公司新产品正常批量生产的最初三批产品应列入长期稳定性考察计划，以进一步确认有效期。5.5.3 为监控公司产品在有效期内的质量所进行的持续稳定性考察批次，每种规格、每种内包装形式的药品，至少每年考察一批次，除非当年没有生产。5.5.4 对贮存时间较长的中间产品、中药材及中药饮片，应进行稳定性考察，其考察方案则根据实际的包装（或模拟实际包装）、贮存等情况另外制定。5.5.5 重大变更或生产和包装有重大偏差的药品批次5.5.5.1 任何采用非常规工艺重新加工、返工、或有回收操作的批次，均需做持续稳定性考察。5.5.5.2 有计划的设备、工艺变更需要对变更后生产连续三批产品进行持续稳定性考察。5.5.5.3改变主要物料供应商时所作验证的批次，均需做持续稳定性考察。5.6 稳定性考察样品留样量：5.6.1 持续稳定性考察样品留样量：每种规格、每种内包装形式的药品，每年至少留一批，每批至少考察一次，其留样量为全检量的7倍量。5.7 试验样品贮存条件：5.7.1 长期稳定性与持续稳定性考察样品贮存条件：在302，相对湿度65%10%的条件下放置。5.7.2 用于加速试验考察的试验样品须在恒温恒湿仪中，按加速试验的贮存条件存放。6 试验样品的保管：6.1 存放于恒温恒湿仪中，在规定的温度及湿度条件下存放，并由专人记录和保管。6.2 所有样品都是极为重要的实物档案，不得销售或随意取走，除用于稳定性考察外，不得动用。恒温恒湿仪内存放的样品应建立使用台帐。7 持续稳定性考察留样样品的保存期：7.1 对于进行持续稳定性考察的样品，应按稳定性试验考察方案定期检验，并作好详细的记录和报告。7.2 长期稳定性试验、有效期确定试验的样品至少保存5年。8 样品的销毁：持续稳定性考察留样样品考察期满后一个月，由留样管理员填写留样报废申请单，内容为：样品名称、批号、规格、数量、销毁原因、销毁方法等。9 留样报废申请单经质量管理部经理批准后方可销毁。10 销毁程序和方法执行不合格品销毁标准管理规程，有2人以上现场监控，并在留样报废申请单上注明销毁日期、地点并签名。11 制定稳定性计划11.1 质量部QA人员于每年年初依据本年度的生产计划制订产品持续稳定性考察年度计划，确定本年度将进行的和可能要增加进入稳定性试验程序的品种，每年年终由质量部QC主任对本年度公司的稳定性试验工作做出年度总结报告。11.2 对不符合质量标准的结果或重要的异常趋势进行调查。任何已确认的不符合质量标准的结果或重大不良趋势，都应向当地药品监督管理部门报告；还应考虑是否可能对已上市药品造成影响，必要时应实施召回。12 建立稳定性试验方案12.1 QA应负责建立各个产品的稳定性试验方案，由质量部QA主任批准实施，在方案中应明确考察对象、考察项目、考察时间、考察条件等；同时注明样品包装，要求所用材料和封装条件及厚度等与市场包装一致。12.2 考察对象与批次：12.2.1 针对上述5.5.1项、5.5.2项规定所叙述情况进行稳定性考察试验的产品，加速试验和长期试验均采用三批样品进行；12.2.2 针对上述5.5.3项和5.5.4项的规定，只需进行持续稳定性试验。12.3 考察项目：按照成品质量标准进行全项检查。13 持续稳定性考察阶段性报告及结论：13.1质量部应根据所获得的持续稳定性考察试验全部数据资料，录入电脑EXCEL分品种、规格进行趋势分析，并做成曲线。13.2 质量部应当作出考察的阶段性结论，每年撰写总结报告，报QA主管、质量部经理。14 稳定性超标或超趋势调查处理14.1质量发生以下 “显著变化”，但仍符合标准规定，“显著变化”如下：含量测定中发生5 % 的变化（特殊情况应加以说明），或者不能达到生物学或者免疫学的效价指标；任何一个降解产物超出标准规定；形状、物理性质以及特殊制剂的功能性试验（如颜色、相分离、结块、硬度等）超出标准规定；pH 值超出标准规定；制剂溶出度或释放度超出标准规定。微生物限度不符合规定。14.2 质量发生以上“显著变化”，且不符合标准规定，被判为不合格品。14.3 启动超标调查14.3.1一旦持续稳定性考察00S结果被确认，应立即书面通知质量部，检测中心应在短期内完成实验室调查报告。14.4 启动召回14.4.1如果经调查，确认为不合格品或边缘产品，应启动药品召回程序。中间产品质量稳定性试验管理规程文件编码颁发部门GMP办起草人日 期年 月 日审核人日 期年 月 日审核人日 期年 月 日审核人日 期年 月 日批准人日 期年 月 日执行日期年 月 日 制定、修订、变更原因记录：分 发 部 门行 政 部 质 量 部 生 产 部 工 程 部 G M P 办 采 储 部 销 售 部 财 务 部 1主题内容为确定贮存期限超过*天的中间产品的贮存期限，规范中间产品质量稳定性试验，制定本规程。2适用范围本标准适用于本公司中间产品质量稳定性试验。3责任者 留样管理员、QC主管、质量部经理。4内容4.1 由质量部指定留样管理员，确定需进行稳定性试验的中间产品品种，制定稳定性考察方案，报质量部经理审批。4.2 各个中间产品的稳定性试验方案，由质量部QA主任批准实施，在方案中应明确考察对象、考察项目、考察时间、考察条件等；4.3 考察样品贮存地点与条件：采用模拟包装，与中间产品贮存于同一地点，以确保贮存条件完全一致。4.4 考察批次：连续生产3批中间产品。4.5 考查周期：浸膏考察周期为50天、混合颗粒粉考察周期为10个月、原生粉考察周期为100天。4.6 检测项目及频度：稳定性试验方案中应明确规定检测的频度，即以第一次检测合格后留样计时，按方案规定时间点取样及每次检测必须在正常检验时间内完成。4.7 结果判断标准：稳定性考察方案中应明确检测的项目及判断标准。4.8 储存期限考察试验人员按照考察方案完成试验后，应将考察数据进行汇总，填入储存期限考察试验记录。4.9 试验人员及QA应对储存期限考察试验记录进行分析，形成稳定性试验报告，经质量部经理批准后，作为该中间产品的贮存期限的依据检验用标准品和对照品标准管理规程文件编码颁发部门GMP办起草人日 期年 月 日审核人日 期年 月 日审核人日 期年 月 日审核人日 期年 月 日批准人日 期年 月 日执行日期年 月 日 制定、修订、变更原因记录：分 发 部 门行 政 部 质 量 部 生 产 部 工 程 部 G M P 办 采 储 部 销 售 部 财 务 部 1主题内容本标准规定了本公司检验用标准品、对照品管理规程。2 适用范围本标准适用于本公司标准品、对照品的管理。3 责任者:3.1 标准品（对照品）保管员负责标准品（对照品）的保管及发放。3.2 QC主管及质量部经理负责监督检查实施情况。4 内容 4.1标准品、对照品定义4.1.1标准品、对照品是指国家药品标准中用于鉴别、检査、含量测定的标准物质。标准品系指用于生物检定、抗生素或生化药品中含量或效价测定的标准物质，按效价单位(或g）计，以国际标准品进行标化，对照品除另有规定外，均按干燥品（或无水物)进行计算后使用。4.2应用范围: 标准品、对照品应用于药品鉴别、检査、含量测定等药品检验的各方面。标准品（对照品）保管员 检测中心需设专人负责标准品（对照品）的管理，该人员应由具有药学或分析专业知识、熟悉标准品（对照品）的性质和贮存条件、经过专门培训合格者担任。4.2 标准品（对照品）的年度购买计划 标准品（对照品）管理员每年第四季度根据企业次年生产品种的检验用量制定年度采购计划，报检测中心主任审批。做到既不浪费，又保证正常的检验工作。4.3 标准品（对照品）的购买4.3.1 标准品（对照品）购买计划批准后，报财务部门做资金预算。4.3.2 标准品（对照品）购买单应写出正式名称，尽量注明分子式、分子量，以免发生误购。4.4 标准品（对照品）应在省级及以上药检部门购买，严禁非正规渠道采购，严防伪劣产品。4.5 标准品（对照品）的接收4.5.1 标准品（对照品）接受时，检查外包装是否完好、洁净、封口严密，标签是否完好、清晰，并复核与购买单的一致性，应准确无误。4.5.2 填写标准品、对照品接收/发放台帐。4.5.3 将标准品（对照品）放到干燥器中（或冰箱中），置于规定的位置。4.6 标准品（对照品）的贮存4.6.1 不同的标准品（对照品）应根据其理化性质、贮存要求的不同选择适宜的贮存环境和条件。对于有储存温度要求的标准品应该立即放到符合温度要求的环境中贮存。4.6.2 贮存环境 贮存室内应阴凉、干燥、避光、通风。特殊品种要严格按照规定的贮存条件妥善保存。4.6.3 干燥器应置于加锁的柜中，依次排列整齐。4.7 标准品的发放4.7.1 管理人员负责发放。4.7.2 管理人员按照领用人提出的品名和数量登记于标准品、对照品接收/发放台帐，经领用人确认无误后签字确认后予以发放。4.8 标准品、对照品的剩余退库和销毁4.8.1 标准品用多少取多少，已取出的标准品严禁倒回原瓶中。4.8.2 剩余的标准品应密封后保存，并应在瓶签上注明首次开启日期。4.8.3 退库验收 管理员应检查：外瓶完好、封口严密、标签完好清楚。已开封使用的，其瓶签上是否注明首次开启日期。以上检查无误后准许退库。4.8.4 退库的标准品、对照品应填写标准品、对照品接收/发放台帐，以红笔填写以示区别，退回人应签字确认。4.8.5 退库验收不合格或超过贮存期的标准品、对照品应销毁，不得再用于检验。4.8.6 销毁申请 由管理员填写销毁申请表。4.8.7 检测中心主任根据销毁原因做必要的调查和鉴定后，做出拒绝或批准决定并签名。4.9 标准品溶液、对照品溶液配制与使用4.9.1配制：标准品溶液、对照品溶液、对照药材溶液的配制应填写对照品、对照药材溶液配制记录，瓶贴上对照溶液标签的标识。4.9.2使用用于含量测定的标准品溶液、对照品溶液应进行峰面积变化百分率比较,应与首次配制使用时的峰面积进行比较。当峰面积的变化百分率超过3%时，该对照品溶液即视为失效，不得再用于含量测定。若使用贮备液配制的，除第一次外，以后各次使用贮备液的，均需注明所取用贮备液的配制日期，浓度及首次使用该贮备液配制的对照品溶液的峰面积。以便进行比较。4.9.3贮存期限用于含量测定的标准品溶液、对照品溶液，应考察溶液在规定贮存条件下的稳定性，制定合理的贮存期限。在对原辅料及成品检验方法进行确认时，可对对照品溶液的稳定性一并进行考察，以确定对照品溶液的贮存期限。用于含量的配制的对照品溶液，其贮存期限暂定为2个月。用于鉴别的对照品、对照药材溶液，其贮存期限暂定为3个月。用于鉴别的对照品溶液，采用含量项下对照品来稀释，其贮存期限暂定为3个月。分析方法验证和确认标准管理规程文件编码颁发部门GMP办起草人日 期年 月 日审核人日 期年 月 日审核人日 期年 月 日审核人日 期年 月 日批准人日 期年 月 日执行日期年 月 日 制定、修订、变更原因记录：分 发 部 门行 政 部 质 量 部 生 产 部 工 程 部 G M P 办 采 储 部 销 售 部 财 务 部 1主题内容只有经过验证或确认的分析方法，才可以用于物料和产品的检验以及清洁验证。检验方法必须经过验证或确认是物料和产品放行的前提之一。因为只有经过验证或确认的分析方法才可以可靠有效地用于控制药品的内在质量。本规程对分析方法的验证、确认以及方法转移的验证或确认参照中国药典附录药品质量标准分析方法验证指导原则及药品GMP指南予以规范化。2 适用范围理化分析方法和仪器分析方法的验证与确认、清洁验证方法的验证。3责任者检验员、QC主管、质量部经理4内容4.1 概述：方法验证就是根据检验项目的要求，预先设置一定的验证内容和验证标准要求，并通过设计合理的实验来验证所采用的分析方法是否符合检验项目的要求。4.2验证或确认的法规要求4.2.1检验仪器应当经过确认；4.2.2检验方法应当经过验证或确认4.2.3清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。4.2.4符合下列情形之一的，应当对检验方法进行验证：采用新的检验方法；检验方法需变更的；采用中国药典及其他法定标准未收载的检验方法；法规规定的其他需要验证的检验方法。4.2.5对不需要进行验证的检验方法，应当对检验方法进行确认，以确保检验数据准确、可靠。4.3分析方法的验证、确认以及方法转移的适用范围、目的和发起时机见下表：表一、分析方法的验证、确认以及方法转移的适用范围、目的和发起时机内容适用范围目的发起时机方法验证1 .采用新的检验方法；2 .检验方法需变更的；3 .采用中华人民共和国药典及其他法定标准未收载的检验方法；4 .法规规定的其他需要验证的检验方法证明采用的方法适合相应检测要求。1 .建立质量标准时；2 .在药品生产工艺变更、制剂的组分变更、原分析方法修订时。方法确认1 .不需要进行验证的检验方法；2 .药典方法和其他法定方法确认方法在本实验室条件下的适用性。在实验室批准使用该方法前。方法转移将分析方法由A 实验室转移到B实验室。确认采用的方法在B 实验室条件下的适用性。在B 实验室批准使用该方法前。4.4检验方法验证4.4.1需对检验方法进行验证的情形如下：建立质量标准时，应对分析方法中的各检验项目进行完整的验证；当药品生产工艺变更、制剂的组分变更、原分析方法修订时，可根据变更的内容决定对分析方法进行部分验证还是完整的验证；当原料药合成工艺发生变更时，可能引人新的杂质，杂质检査方法和含量测定方法的专属性就需要进行验证，以证明有关物质检查方法能够检测新引入的杂质，且新引入的杂质对主成分的含量测定应无干扰；当质量标准中某一项目分析方法发生部分改变时，如采用高效液相色谱法测定含量时，检测波长发生改变，则需要重新进行检测限、定量限、专属性、准确度、精密度、线性等内容的验证，证明修订后的分析方法的合理可行；当变更达到一定程度时，则需要完整的验证。如分析方法完全改变，则应按新方法进行完整的验证。4.4.2方法验证的一般原则通常情况下，分析方法需进行方法验证。对于仅需按照实验室日常测试操作步骤即可测定的检验项目不需要进行验证，如外观、崩解时限、密度、重量、pH值、灰分、装量等。方法验证的内容应根据检验项目的要求，结合所采用分析方法的特点确定。同一分析方法用于不同的检验项目会有不同的验证要求。4.4.3需要验证的检验项目（检验项目和验证内容见表二）：鉴别试验：鉴别的目的在于判定被分析物是目标化合物，而非其他物质。用于鉴别的分析方法要求具有较强的专属性和耐用性。杂质的限度检查：用于限度检査的分析方法验证侧重专属性、检测限和耐用性。杂质的定量测定：定量测定的分析方法验证强调专属性、准确度、精密度、线性、范围、定量限和耐用性。含量测定：包括原料药或制剂中有效成分的含量，制剂中其他成分（如防腐剂等）的含量，溶出度与释放度等检查中的溶出量，以及含量均匀度。含量测定对准确度要求较高，因此所采用的分析方法要求具有一定的专属性、准确度和线性等要求。不同的检验项目需要验证不同的内容。检验项目和验证内容表二、中药质量标准分析方法检验项目和验证内容（2010年版中国药典一部附录）验证内容检验项目鉴别杂质检测含量测定定量检测限度检查准确度否是否是精密度重复性否是否是中间精密度否是1否是1重现性2是是是是专属性3是是是是检测限否否是否定量限否是否否线性否是否是范围否是否是耐用性是是是是注：上表中列举了在不同类型的分析方法验证中被认为是最重要的项目，“否”表示通常不需要验证的项目，“是”表示通常需要验证的项目，如遇特殊情况，仍应根据具体分析对象和情况而定。 已有重现性验证，不需验证中间精密度。 重现性只有在该分析方法将被法定标准采用时做。 如一种方法不够专属，可用其他分析方法予以补充。4.4.4分析方法验证内容准确度：准确度系指用该方法测定的结果与真实值或参考值接近的程度。一般用回收率表示。准确度应在规定的范围内测试。A、验证测定方法的准确度：可用已知纯度的对照品做加样回收测定，即于已知被测成分含量的供试品中再精密加人一定量的已知纯度的被测成分对照品，依法测定。用实测值与供试品中含有量之差，除以加入对照品量计算回收率。在加样回收试验中须注意对照品的加入量与供试品中被测成分含有量之和必须在标准曲线线性范围之内；加入的对照品的量要适当，过小则引起较大的相对误差，过大则干扰成分相对减少，真实性差。（C-A）回收率 = 100% B式中 A 为供试品所含被测成分量；B 为加入对照品量；C 为实测值。B、数据要求：在规定的范围内，取同一浓度的供试品，用6个测定结果进行评价或设计3 个不同浓度（按标示量的80%、100%、120%配制三个浓度的溶液）每个浓度各分别制备3 份供试品溶液，用9个测定结果进行评价。一般中间浓度加入量与所取供试品含量之比控制在1：1 左右。应报告供试品取样量、供试品中含有量、对照品加入量、测定结果和回收率（)计算值，以及回收率（)的相对标准偏差（RSD%)或可信限。准确度是定量测定的必要条件，因此含量测定、杂质定量测定均需验证准确度。原料药与制剂所用的具体方法见表三表三、准确度验证方法检验项目原料药制剂备注含量测定方法1 : 用已知纯度的对照品或供试品进行测定。方法2 : 用本法所得结果与已知准确度的另一方法测定的结果进行比较。方法1 : 用含已知量被测物的各组分混合物进行测定。方法2 : 如不能得到制剂的全部组分，可向制剂中加人已知量的被测物进行测定。方法3 : 用本法所得结果与已知准确度的另一方法测定的结果进行比较。如该分析方法已经测试并求出精密度、线性和专属性，在准确度也可推算的情况下，准确度可不必再做。杂质的含量测定方法1 : 可向原料药或制剂中加人已知量杂质进行测定方法2 : 如果不能得到杂质或降解产物，可用本法测定结果与另一成熟的方法进行比较，如药典方法或经过验证的方法在不能测得杂质或降解产物的响应因子或不能测得对原料药的相对响应因子的情况下，可用原料药的响应因子。应明确单个杂质和杂质总量相当于主成分的重量比（ )或面积比（）。精密度：精密度系指在规定的测试条件下，同一个均匀供试品，经多次取样测定所得结果之间的接近程度。精密度一般用偏差、标准偏差或相对标准偏差表示。A、验证方法精密度可从重复性、中间精密度、重现性三个层次考察。用于定量测定的分析方法均应考察方法的精密度。表四、精密度验证方法。名称定义验证方法重复性在相同操作条件下，由同一个分析人员在较短的间隔时间内测定所得结果的精密度称为重复性在规定范围内，至少用9个测定结果进行评价。例如，设计3个不同浓度，每个浓度各分别制备3份供试品溶液或将相当于100%浓度水平的供试品溶液，用至少测定6 次的结果进行评价。中间精密度在同一个实验室，不同时间由不同分析人员用不同设备测定结果之间的精密度称为中间精密度；为考察随机变动因素对精密度的影响，应进行中间精密度试验。变动因素为不同日期、不同分析人员、不同设备等。重现性在不同实验室由不同分析人员测定结果之间的精密度称为重现性。当分析方法将被法定标准采用时， 应进行重现性试验。例如建立药典分析方法时通过不同实验室的复核检验得出重现性结果。复核检验的目的、过程和重现性结果均应记载在起草说明中。应注意重现性试验用的样品本身的质量均匀性和贮存运输中的环境影响因素，以免影响重现性结果。B、数据要求：应报告标准偏差、相对标准偏差或可信限。专属性：专系指在其他成分可能存在下，采用的方法能正确测定出被测成分的特性。鉴别试验、限量检查、含量测定等方法均应考察其专属性。专属性验证方法见表五。表五、专属性验证方法检验项目概述验证方法备注鉴别试验鉴别试验用于确认被测成分符合其特征专属性要求证明其能与可能共存的物质或结构相似化合物区分；含被测成分的供试品呈正反应，而不含被测成分的供试品以及结构相似或组分中的有关化合物，应均呈负反应。对于药品，辅料不得干扰其有效成分的鉴别。杂质测定(包括限度检查和定量测定）作为纯度检查，所采用的分析方法应确保可 检出被分析物中杂质的含量测定，如有关物质、重金属、有机溶剂等。因此杂质检查要求分析方法有一定的专属性方法1 : 在杂质可获得的情况下，可向试样中加入一定量的杂质，考察杂质与共存物质能得到分离和检出，并具有适当的准确度与精密度。方法2 : 在杂质或降解产物不能获得的情况下，专属性可通过测定含有杂质或降解产物的试样，与另一个已验证的方法或药典方法比较结果。或对试样用强光照射、高温、高湿、酸（碱）水解或氧化的方法进行加速破坏，以研究可能的降解产物和降解途径，并比对破坏前后检出的杂质个数。必要时可采用二极管阵列检测和质谱检测，进行峰纯度检查。色谱法和其他分离方法，应附代表性图谱，以说明方法的专属性，并应标明诸成分在图中的位置，色谱法的分离度应符合要求。含最测定含量测定的目 的是得到试样中被分析物的含定测定或效价的准确结果方法1 : 在杂质可获得的情况下，可向试样中加入杂质或辅料，考察测定结果是否受干扰，并可与未加杂质和辅料的试样比较测定结果。方法2 : 在杂质或降解产物不能获得的情况下，专属性可通过测定含有杂质或降解产物的试样，与另一个已验证的方法或药典方法比较结果。或对试样用强光照射、高温、高湿、酸（碱）水解或氧化的方法进行加速破坏，用两种方法进行含量测定，比较测定结果。必要时可采用二极管阵列检测和质谱检测进行峰纯度检查，证明含量测定成分的色谱峰中不包含其他成分。检测限：检测限系指供试品中被测物能被检测出的最低量。A、验证方法a、直观法：用一系列已知浓度的供试品进行分析，试验出能被可靠地检测出的最低浓度或量。可用于非仪器分析方法，也可用于仪器分析方法。b、信噪比法：仅适用于能显示基线噪声的分析方法，即把已知低浓度供试品测出的信号与空白样品测出的信号进行比较，算出能被可靠地检测出的最低浓度或量。一般以信 噪比为 3：1或2：1时相应浓度或注人仪器的量确定检测限。B、数据要求：应附测试图谱，说明测试过程和检测限结果。定量限：定量限系指供试品中被测成分能被定量测定的最低量，其测定结果应具一定准确度和精密度。用于限量检查的定量测定的分析方法应确定定量限。常用信噪比法确定定量限。一般以信噪比为10：1时相应浓度或注入仪器的量进行确定。线性：线性系指在设计的范围内，测试结果与供试品中被测物浓度直接呈正比关系的程度。A、验证方法：应在规定的范围内测定线性关系。可用一贮备液经精密稀释,或分别精密称样，制备一系列供试品的方法进行测定，至少制备5 个浓度的供试品。以测得的响应信号作为被测物浓度的函数作图，观察是否呈线性，再用最小二乘法进行线性回归。必要时，响应信号可经数学转换，再进行线性回归计算。表六、线性验证和准确度验证需涵盖的最低浓度范围检验项目需涵盖的最低浓度范围原料药和制剂含量测定至少标示量的80%120%，推荐包含50%150%的浓度。制剂含量均匀度至少标示量的70%130%，推荐包含50% 150%的浓度，根据剂型特点，如气雾剂和喷雾剂，范围可适当放宽溶出度或释放度的溶出量测定限度的20% 。对于具有不同剂量的同种药品，但测试溶液浓度一样的前提下，只需进行一个剂量的线性试验（应涵盖限度的20%)，该试验即可用于该种药品的所有剂量。如规定了限度范围，则应为下限的-20%至上限的+20% 。例如：缓释制剂的标准是1 小时20%，24小时后增到90%，那么验证范围应为标示量的0110%。杂质的定量测定范围应根据初步