脑梗塞治疗现状

,脑梗塞的药物治疗 现状与进展,概况,脑卒中发病率 全球：141219/10万 中国：250/10万全球莫尼卡方案结果，居世界第二中国脑卒中缺血性卒中占75%85%，是卒中的主要类型。 中国脑梗塞的药物治疗状况 80年代末期前 呈现单一化、统一化 90年代初开始探索个体化、综合化 目前呈现多样化，其规范性有待于完善,PWI-DWI与超早期溶栓,目前脑血管病治疗状况：乱多慢,PWI-DWI与超早期溶栓,目前脑血管病治疗状况：重中间轻两头,PWI-DWI与超早期溶栓,目前脑血管病治疗状况：重主症轻并发症,PWI-DWI与超早期溶栓,目前脑血管病治疗状况：重运动障碍恢复轻认知及脑高级功能恢复,PWI-DWI与超早期溶栓,目前脑血管病治疗状况：主观内容多，循证内容少讲究形式多，整体化治疗少,85%,15%,出血性,缺血性,20%,20%,25%,30%,5%,TOAST分型,动脉硬化性脑血管病,穿通动脉腔隙性,心源性房颤瓣膜心室血栓其它,原因不明,高凝夹层动脉炎血管痉挛偏头痛药物成隐其它,目前我国常用治疗脑梗塞的药物,针对脑缺血的药物溶栓剂降纤剂抗凝剂抗血小板剂神经细胞保护剂扩容、降血粘度剂中药或中药提取物,针对脑梗塞伴发病的药物抗高血脂药物抗高血糖药物抗高血压药物抗高颅压药物,目前我国常用治疗脑梗塞的药物,在循证医学的最高证据分析评价中，目前有四种疗法对卒中有肯定的疗效,卒中单元,溶栓治疗,抗血小板治疗,抗凝治疗,溶栓药物,溶栓药物,作用途径溶栓脑血管再通重建循环挽救缺血性半暗带缺血性半暗带动态特点时间窗36小时,溶栓药物,溶栓治疗状况 4项大规模急性脑梗塞的rt-PA治疗临床随机对照试验，共2776例 NINDS、ECASSI、ECASSII、ATLANTIS Meta分析发病4.5小时内静脉溶栓治疗急性脑梗塞有效。 34.5h 801例,OR1.4（95%可信区间为1.06-1.85） 4.5-6h 1046例, OR1.16(95%可信区间为0.911.49),我国一项大规模、多中心、随机双盲对照的急性脑梗塞尿激酶治疗结果显示时间窗：发病6小时内安全、有效3个月后 临床完全和基本恢复比是43%47%，较对照组增加了8%14%并发症症状性脑出血的发生率（4.0%）较安慰剂组（2.0%）仅有轻度增加禁忌证除出血倾向外，尚有明显意识障碍、治疗前CT已显示低密度改变、 收缩压180mmHg或舒张压100mmHg。,溶栓药物,溶栓剂第1代尿激酶（Urokinase,UK）、链激酶（Streptokinase,SK）第2代重组组织型纤溶酶原激活剂（recombinant tissue plasminogen activator,rt-PA）乙酰化纤维蛋白溶酶原链激酶活性剂复合物（acylated plasminogen streptokinase activator complex, APSAC）重组单链尿激酶型纤溶酶原激活剂（recombinant singal chain urokinase type plasminogen activator, rScu-PA）我国最常用的是UK，其次是rt-PA。,溶栓药物,UK 是一种非选择性溶栓剂 剂量 静脉溶栓时用UK50万U150万U 动脉溶栓时用UK30万150万UrtPA 是一种选择性溶栓剂 剂量 静脉溶栓时用rt-PA0.9mg/kg(最大量90mg) 动脉内溶栓用rt-PA 0.85mg/kg。,溶栓药物,第3代溶栓剂尚在研制中嵌合型溶栓剂（将t-PA、scu-PA二级结构进行基因工程杂交而生成） 单克隆抗体导向溶栓剂 从南美吸血蝠唾液中分离出的纤溶酶原激活物等,影响溶栓治疗血管开通的因素,血栓大小和血管堵塞的部位 ICA系统血管闭塞越远端，血管再通率越高。 溶栓药物的剂量用药方式 动脉比静脉给药效果好.,ACI的类型 脑栓塞较脑血栓形成易再开通血栓的性质 静脉血栓较动脉血栓易溶解血栓形成时间 血栓形成时间越长越难溶解闭塞血管的血液供应 血管完全闭塞较血管狭窄的血栓难溶解； 侧枝循环好的较侧枝循环差的血栓易溶解溶解,影响溶栓治疗血管开通的因素,影响溶栓治疗时间窗的因素,种属 不同种属有较大差异 小鼠2-3h，而猴和人6h临床病情 肢体全瘫、意识障碍、CT低密度病灶 窗短脑梗死类型 心房纤颤所致的心源性脑栓塞治疗时间窗3-4h 脑血栓形成时间窗相对较长侧枝循环状态 MCA深穿支闭塞3h，M2或M3段可6h,影响溶栓治疗时间窗的因素,体温和脑组织代谢率 低温和降低脑组织代谢率窗可延长，反之短。神经保护剂 动物实验证明有效，临床效果尚待证实。 溶栓+脑保剂有应用的前景 。 颅外环境 水、电解质、酸碱代谢紊乱, 心、肺、肾等重要脏器的功能。,溶栓治疗的缺点,缺点：严格的时间窗限制；出血并发症；再灌注损害；血管再闭塞；不能影响缺血后即刻发动的一系列细胞 与分子水平的生物化学反应。,溶栓的病例选择（按九五课题的标准）,脑梗死的分型与溶栓 血液动力性脑梗死禁忌 心源性脑梗死慎重脑梗死急性期的影像学所见与溶栓 高密度动脉征 脑实质改变：豆状核模糊化、岛带消失、皮髓质模糊化、淡的低密度区 病变侧脑沟消失,PWI-DWI与超早期溶栓,PWI与DWI联合应用能更好地确定IP DWI与PWI在较早时间内所显示的缺血区差别（PWIv-DWIv）为可挽救的缺血IP。 PWIv-DWIv代表IP（二者共同部分不可逆性损害）； PWIvDWIv，无IP ； PWIvDWIv 有较宽的IP 。,降纤药物,主要是蛇毒制剂海王降纤酶、巴曲酶、安克洛等具有降低血浆纤维蛋白、降低血液粘度、降低血管阻力等作用作用机制是使血浆纤维蛋白原变成不稳定的、易从血循环中清除的可溶性血 纤维蛋白单体，同时促使内皮细胞释放t-PA，使纤溶酶原转变为纤溶酶，从 而溶解血栓。其应用不受严格的时间窗的限制，超过6小时的急性脑梗塞仍可使用，但越早 使用越 好。,抗凝药物,作用机理可抑制体内凝血酶或凝血因子的作用，以加强抗凝过程，阻止凝血或 血栓形成。两大类抗凝剂非口服抗凝剂：肝素、低分子量肝素等。口服抗凝剂：华法令、双香豆素、新双香豆素、新抗凝、双苯双酮等，其中较常应用的是华法令。,抗凝药物,抗凝应用 抗凝治疗急性脑梗塞仍存在着争议。 国内主要用于脑栓塞及进展性卒中患者。 近年来有研究表明肝素化治疗除抗凝作用外，还有神经细胞的保护性作用， 为肝素类药物的应用增加了适应症。 普通肝素 治疗监测APTT较正常对照组延长1.5-2.5倍 副作用增加出血倾向 血小板减少（直接作用、免疫作用） 骨质疏松（长期使用者） 目前应用 较少：副作用较大；需对出凝血系统进行监测，使用不便。 近年开始使用低分子量肝素,应用优势低分子量肝素治疗急性脑梗塞比普通肝素安全、有效1）抗因子X活性强（半衰期长）；而抗凝血酶（因子II）活性弱，不 明显延长APTT，故出血副作用小。2）有促进纤溶作用，可以促进血管内皮细胞释放纤维蛋白溶酶原激活 剂和缩短优球蛋白溶解时间，故抗栓作用强。3）增强血管内皮细胞的抗血栓作用而不干扰血管内皮细胞的其他功能， 不影响血小板数量和机能，故副作用小。不需监测凝血指标可皮下注射，使用较为方便。,低分子量肝素(Low-molecular weight heparin, LMWH）,口服抗凝剂,华法令（Warfarin ） 化学结构与维生素K类似，干扰维生素K在肝内合成凝血因子的作用 起效时间及作用持续时间易于预测 生物利用度好 应用较其它口服抗凝剂广泛 用法 开始应用的头两天每天服用华法令46mg,以后每日服用14mg维持，最好 根据当天早上8时测定的凝血酶原时间在每天下午68时服用。在开始使用时， 要求每日测定一次凝血酶原时间直至稳定在对照值的1.52倍，以后视具 体情况每隔一天测定一次或每周测定一次。,抗血小板药物,作用具有抑制血小板聚集、粘附的功能；抑制血小板内促凝物质的产生和释放延长血小板存活时间,种类 环氧化酶抑制剂：阿司匹林、布洛芬，吲哚布芬，硫吡酮，三氟柳 磷酸二酯酶抑制剂：潘生丁 血小板钙通道抑制剂：舒洛地尔 血栓烷合成酶抑制剂：picotamide ADP受体拮抗剂：噻氯匹定和氯吡格雷 目前使用较多的是阿司匹林（aspirin,ASA） 、噻氯匹定（ticlopidine）和氯 吡格雷（Clopidogrel） 。国内常用前两种。,ASA在缺血性卒中上的应用,Chinese acute stroke trial,CAST 一个由中国413家医院、21106例缺血性卒中病人参加的随机、安慰剂对照研究 分组:缺血性卒中发病后48小时内口服ASA（160mg/d，连服4周，n=10554） 安慰剂对照组(n=10552) 死亡率： 观察组（343例，3.3%） 对照组（398例，3.9%） 观察组较对照组降低14% 复发率 观察组（167例，1.6%） 对照组的病人（215例，2.1%） 观察组较对照组降低了12%.。,抗血小板药物,阿斯匹林（ASA） 主要作用机制对环氧合酶不可逆地乙酰化使血小板环酶活性受到抑制降低TXA2的生成。 临床证实ASA对缺血性脑卒中的二级预防有效已近27年 对于急性脑梗塞的治疗尚有争论ASA在缺血性卒中上的应用 International stroke trial,IST 由36个欧美国家，467个医院参加，缺血性卒中病人19435例 病人于起病的后48小时内服ASA300mg/d或100mg/d静脉注射，维持14天 结果显示出早期服用ASA可以显著改善预后，减少缺血性脑卒中的复发， 不增加颅内出血的发生率。,ASA剂量 大剂量ASA能抑制血管壁内皮细胞的环氧酶活性，使PGI2合成减少。 适宜剂量可抑制实验性血栓形成，而大剂量ASA反而促使血栓生成。 国内外不甚一致，一般欧洲国家常用量为150325mg/d, 美洲国家常用量 为6501300mg/d, 而我国常用预防量为40150mg/d，急性脑梗塞患者的 用量为70320mg/d。 实验已证明，大剂量ASA和小剂量的效果相似。,抗血小板药物,抗血小板药物,噻氯匹定（ticlopidine) 作用机制抑制ADP及多种激动剂引起的血小板聚集。可能的机制是选择性干扰ADP诱 发的纤维蛋白原与糖蛋白II b/IIIa复合物的结合。 Bellavance报道的一个多中心、双盲、随机临床试验观察噻氯匹定（250mg/d,n=1529）和ASA（650mg/d,n=1540）疗效，随诊5.8年结果表明两者对缺血性脑卒中均有明显疗效，但前者略好价格较高及较严重的中性粒细胞减少的副作用限制了其使用主张适用于不能耐受ASA的病人，或在ASA治疗期间有缺血性脑卒中发作的患者,新型抗血小板药物,氯吡格雷（Clopidogrel） 是噻氯匹定的乙酸衍生物，它通过阻断ADP受体，抑制血小板聚集功能。氯吡格雷比噻氯匹定的抗血小板活性高6倍。最近一项Meta分析表明，在对13827例病人的观察中发现，与噻氯匹定相 比，氯吡格雷可以使缺血事件的发生率下降（OR=0.73），死亡率下降 (OR=0.57)，安全性却大大提高（噻氯匹定引起粒细胞及血小板减少的几 率是23，而氯吡格雷却只有0.10.26 ）。 一项氯吡格雷与阿司匹林用于缺血性疾病高危患者的比较性研究（CAPRIE）表明，服用氯吡格雷的患者（9599例）一级缺血性事件的年 危险率为5.32,而服用阿司匹林治疗者（9586例）则为5.83,提示氯吡 格雷使相对危险下降了8.7(P=0.043)。由资料可知，氯吡格雷的作用优于ASA和噻氯匹定，副作用较小。国内逐 渐开始使用。,新型抗血小板药物,血小板GPIIb/IIIa受体拮抗剂正在开发、研究阶段作为纤维蛋白原的受体，使纤维蛋白原与血小板结合，促进血小板的活 化、聚集和血栓形成。现在临床应用的GPIIb/IIIa受体拮抗剂有三类：单克隆抗体（如阿昔单抗 abciximab）、肽类和小分子物质。 阿昔单抗（Abciximab ，ReoPro）对缺血性脑卒的II期临床试验结果显 示3个月后轻度后遗症状或完全恢复的病例试验组为35%，安慰剂组为 20%，日常生活能力改善试验组为50%，安慰剂组为40%，有显著效 果。 目前已开始第III期临床试验。,神经细胞保护剂,钙通道阻滞剂主要药物为尼莫地平（nimodipine）属二氢吡啶类化合物，为第II类钙通道 阻滞剂。能减轻缺血后钙离子内流所造成的缺血性损伤，对神经元有保护作用。有关 的药理作用和临床研究已有大量报道。经Meta分析显示，发病后12小时内给尼莫地平120mg/d, 对缺血性卒中改善 有效。但近年来有10余个多中心、双盲、随机和安慰剂对照试验发现，尼莫地平对 急性缺血性卒中无明显治疗效果。,钙通道阻滞剂疗效不佳的原因可能在于此类阻滞剂仅阻止过量Ca2+内流入胞浆和线粒 体 Ca2+池，而不阻滞触发递质释放必需的Ca2+通道，即为电压依赖性钙通 道拮抗剂对受体操纵性钙通道无明显的阻滞作用，所以仅对蛛网膜下腔出 血继发血管痉挛导致的脑缺血有效，而对急性脑梗塞的治疗意义不大。尤其近来一些研究发现，由于尼莫地平的应用造成了缺血后的低灌注，反 而不利于缺血的恢复，强调对于伴有一侧颈动脉狭窄或存在其它引起脑低灌 注原因的患者禁用尼莫地平。取自蜘蛛毒液和海洋动物的肽类N型Ca2+通道阻滞剂可有效阻滞递质释放， 能可逆模拟此种作用的药物会有神经细胞的保护性作用。其中SNX111是最 具临床应用潜力的一个。,神经细胞保护剂,自由基清除剂减轻缺血缺氧时脂质产生的自由基对脑组织的再灌注损害目前使用的自由基清除剂主要有：维生素E、维生素C、谷胱甘肽及甘露醇等尚处在试验阶段的自由基清除剂有： 7nitroindazole 抑制神经源元型NO合成酶（nNOS），并不抑制内皮型NO合成酶（ecNOS）,因此可降低兴奋性神经毒性，减轻缺血性损伤。 替拉扎特（U74006F，tirilazad，）是一个21氨基甾体化合物，可减少内源性抗氧化剂谷胱甘肽的消耗，恢复细胞ATP的供应，从而改善缺血性脑损伤后的酸中毒，减少再灌注损伤。现已进入III期临床试验。 超氧化物歧化酶（PEGSOD）也进入II期临床试验。,神经细胞保护剂,神经细胞保护剂,营养神经细胞的药物各种神经营养因子和生长因子可在动物上减少梗死体积。主要种类有：神经营养因子（NTF）、神经生长因子（NGF）、脑源性神经营养因子（BDNF）、碱性成纤维细胞生长因子(bNGF)、转化生长因子(TGF)、胰岛素样生长因子（IGF）等。,脑代谢活化剂可以提高脑细胞对氧、葡萄糖的利用，增加脑氧代谢率和葡萄糖代谢率，以改善神经功能障碍。常用的有：胞二磷胆碱、ATP、辅酶A、麦角毒碱、吡拉西坦等。,神经细胞保护剂,其它处在试验阶段的神经保护剂兴奋性氨基酸受体拮抗剂：NMDA受体拮抗剂、AMPA受体拮抗剂GABA受体激动剂NO合酶抑制剂一类抗细胞间粘附分子（ICAM1）单克隆抗体胞内Ca2+螯合剂阿片受体拮抗剂等。,中药或中药提取物银杏叶提取物（Ginkgo biloba extracts, GBE） 含两种活性成分：黄酮类似物（flavonoids）和银杏苦内酯（ginkgolides）黄酮类似物有清除自由基、抑制脂质过氧化的作用，可扩张血管银杏苦内酯则对PAF有特异性抑制作用，因此能对抗血小板聚集和防止血栓形成作用，还具有抑制脑组织内水、Na蓄积和K的丢失，减轻脑水肿 其它川芎、丹参、葛根、灯盏花、三七等成分制品或提取物具有活血、扩血管、降低血小板聚集等作用。此类药物在我国应用广泛。扩容、降血粘度药物常用的有低分子右旋糖酐、706代血浆等,脑梗塞伴发病用药,降脂药物业已证实，具有降脂药作用的他汀类药物（3羟基3甲基戊二酰辅酶还原酶抑制剂）可通过影响脑动脉粥样硬化斑块的形成和抗血栓形成机制而降低缺血性卒中的发病率。同时他汀类药物还具有神经细胞的保护性作用，如抗氧化、抗炎、和双重调节NOS。,降糖药物研究