糖尿病的口服降糖药物治疗.ppt

糖尿病的口服降糖药物治疗,20,10,0,10,20,30,2型糖尿病的自然病程,AdaptedfromInternationalDiabetesCenter(IDC).Minneapolis,Minnesota.,糖尿病病程,相对细胞功能,血浆葡萄糖,胰岛素抵抗,胰岛素分泌,126mg/dL,空腹,餐后,3,糖尿病的危害,HbA1C对糖尿病并发症的影响,糖尿病并发症/每1000患者-年,平均HbA1c,0,20,40,60,80,100,120,140,5,6,7,8,9,10,11,35.9,48.7,65.5,74.5,103.2,124.9,UKPDS35.BMJ2000;321:405-12,UKPDS:BMJ:321:405-412,英国前瞻性糖尿病研究血糖与并发症观察性研究结论,糖尿病治疗的五架马车,饮食控制运动药物：口服药胰岛素教育自我检测,第二步,第三步,第一步,生活方式干预+二甲双胍,胰岛素强化+二甲双胍+/-格列酮类,HbA1c7%,HbA1c7%,HbA1c7%,HbA1c7%,HbA1c7%,HbA1c7%,加基础胰岛素最有效,加基础胰岛素或胰岛素强化,EASD/ADA最新专家共识,IDF指南：口服降糖药-标准保健,OA4加用格列酮类：二甲双胍或磺脲类药物基础上加用，或在二甲双胍联合磺脲类药物的基础上加用(格列酮类在心衰及可能发生明显水肿禁忌)OA5加用葡萄糖苷酶抑制剂有助进一步降糖OA6逐步增加药物剂量及联合其它口服药，直到血糖达到控制目标,当饮食运动等方式干预失败,OA1,HbA1c6.5%,正常体重的2型糖尿病患者,肥胖的2型糖尿病患者无肾功能损伤,有肾损害eGFR6.5%,首先开始二甲双胍治疗递增剂量需要时加磺脲,加用磺脲类药物治疗,开始磺脲类药物及/或二甲双胍治疗,一天一次磺脲类药物以改善依从性或采用格列奈类以适应生活方式的灵活性,OA3,OA2,开始或调整OAD时每2-6月监测反应,IDF2005,根据患者体重选择治疗方案,超重、肥胖患者,饮食、运动、控制体重+二甲双胍,加用以下药物中的一种或多种：噻唑烷二酮类、磺脲类、格列奈类、-糖苷酶抑制剂,加用胰岛素,正常体重患者,饮食、运动、控制体重+加用以下药物中的一种或多种：二甲双胍、噻唑烷二酮类、磺脲类、格列奈类、-糖苷酶抑制剂,3个月血糖未达标,2007年新版中国指南口服降糖药治疗流程,3个月血糖未达标,3个月血糖未达标,口服药物分类,胰岛素促泌剂磺脲类格列奈类胰岛素增效剂双胍类噻唑烷酮类胃肠道血糖调节剂-糖苷酶抑制剂GLP-1R兴奋剂和DPP-4抑制剂,Glucose(G),Adiposetissue,Gut,Stomach,Liver,Sulphonylureasandmeglitinides,Thiazolidinediones,Biguanides,Muscle,Pancreas,Insulin,AdaptedfromKobayashiM.DiabetesObesMetab1999;1(Suppl1):S3240;NattrassM,BaileyCJ.BaillieresBestPractResClinEndocrinolMetab1999;13:30929.,a-glucosidaseinhibitorsGLP-1RagonistsDPP-4inhibitor,口服抗糖尿病药物作用位点,磺脲类药物的作用机制(一),刺激胰岛素分泌,降低肝糖生成,肝脏,血糖控制,增加葡萄糖摄取,肌肉,胰腺,ADA.MedicalManagementofNon-Insulin-Dependent(TypeII)Diabetes.3rded.Alexandria,VA;AmericanDiabetesAssociation;1994,磺脲类药物的作用机制(二),磺脲类药物种类及特点,剂量半衰期作用持续最大剂量代谢产物(mg)(小时)时间(小时)(mg)第一代甲磺丁脲5004-56-103000弱活性氯磺丙脲1003624-72500强活性第二代格列吡嗪52-416-2430无活性格列本脲2.510-1616-2415中度活性格列齐特8010-1224320无活性格列喹酮301-28180无活性,几种常用磺脲类降糖药的特点,格列本脲（优降糖）：降糖作用强；半衰期长（10小时）易发生低血糖反应格列吡嗪（美吡哒）：半衰期短（4小时）老年人使用安全；降餐后血糖效果好格列吡嗪控释片（瑞易宁）格列齐特（达美康）：抑制血小板聚集，改善血管并发症格列喹酮（糖适平）：肝胆排泄合并糖尿病肾病适用；肝胆疾患慎用。,新型（第三代）磺脲类降糖药格列美脲,作用机制与磺脲类降糖药相同与磺脲类受体65KDa亚单位结合与受体结合分离速度快，亲和力低，作用时间短降糖作用持久，每日给药一次能良好控制24小时血糖,磺脲类降糖药临床应用,适应症：单纯饮食不能控制的2型糖尿病病人禁忌症：1型及胰岛功能不全者禁用肝肾功能异常禁用磺胺类药物过敏者慎用服用方法：餐前30分钟服用，每日13次,磺脲类药物的不良反应,低血糖：最常见、严重消化道不适：1-3皮肤及血液学反应：0.1体重增加,空腹血糖下降60-70mg/dlHbA1下降1.5-2%单药控制率达2530%,磺脲类疗效,NEJM33:541,1995;AJM103:491,1997,餐时血糖调节剂,作用特点促进胰岛素分泌，作用快而短暂（24小时内）快速降低餐后血糖药物：苯甲酸衍生物（瑞格列奈，Repaglinide）D-苯丙氨酸的衍生物（那格列奈，Nateglinide）,诺和龙独特结构带来高亲和力,Diabetes47:345351,1998;J.F.,*不同促泌剂与SUR结合位点不同，有些结合2个位点，2个位点有2个Kd值。*诺和龙单一结合位点，高亲和力,促泌剂,诺和龙,格列美脲*,格列吡嗪,格列苯脲,格列齐特,Kd(nM),0.40.09,6.10.03173,0.1-1100-400,25550,600,格列本脲格列美脲,D860格列齐特那格列奈醋磺环已脲妥拉磺脲格列吡脲氯磺丙脲米格列奈,瑞格列奈,细胞上的磺脲受体,SUR1/Kir6.2,中华内分泌代谢杂志2005年6月第21卷第3期206-210页,诺和龙改善早相分泌缺陷,诺和龙与二代磺脲比较,有禁忌,去除此禁忌症,肾功能不全,2-320mg/d,0.5-4mgac,剂量,较多,小,餐后血糖波动,发生率较高,严重低血糖罕见/比磺脲类低,低血糖,餐时服用方便灵活,改善早相,不能改善早相,血糖控制,全面,部分降FPG为主，部分降PPG为主,体重增加,不影响,25kg,每日1-2次,给药方式,诺和龙,第二代磺脲类药物,符合生理性促泌,1InzucchiSE.JAMA2002;287:36072.,餐时血糖调节剂临床应用,适应症：2型糖尿病禁用于1型糖尿病和胰岛素缺乏者服用方法：餐时服用肝肾功能异常者慎用副作用：低血糖、胃肠道反应,基线=1周,胰岛素AUC从基线的变化(012小时)p0.05格列本脲及那格列奈与安慰剂比较p1.4mg/dl严重心功能衰竭肝功能损害或酗酒者缺氧性疾病静脉使用造影剂当天,二甲双胍单药疗效,空腹血糖下降59-78mg/dl餐后血糖下降83mg/dlHbA1C下降1.5-2%,AdaptedfromDefronzo,HbA1c(%),GarberAJ,DuncanTG,GoodmanAM,etal,AmJMed1997;103(6):491-497,20100-.25-.5-.75-1-1.25-1.5-1.75-2,500mg1,000mg1,500mg2,000mg(n=73)(n=73)(n=76)(n=73),在每日剂量500-2000mg范围内呈剂量-疗效依赖性，即剂量越大，降糖疗效越好当每日剂量2000mg时显现最佳疗效，降低HbA1c2%不良反应发生率不随剂量的增加而增加,二甲双胍剂量与降糖水平的关系,胰岛素增敏剂（噻唑烷二酮类）,作用机制1.刺激细胞核过氧化物酶增殖激活受体（PPAR-）脂肪组织胰腺2.降血脂，改善胰岛素抵抗药物罗格列酮、吡格列酮,噻唑烷二酮类降糖药适应症,单独应用与磺脲类降糖药合用与双胍类降糖药合用与磺脲类和双胍类降糖药合用（三联）大剂量应用胰岛素者，减少胰岛素用量,噻唑烷二酮类临床应用,起始剂量：Avandia（文迪雅）4mg/天，Actins（艾汀）30mg/天4周显效，8-12周达到最大疗效8-12周后增加剂量（肝功能检查正常）最大剂量：Avandia8mg/天，Actins45mg/天定期检查肝功能监测血红蛋白、体重和水肿,噻唑烷二酮类单药疗效,空腹血糖下降40-50mg/dlHbA1C下降1.0-1.5%（需8-12周才能达到最大疗效）,胰岛素敏感性,罗格列酮,格列本脲,二甲双胍,时间（年）,罗格列酮vs二甲双胍12.6%,P0.001罗格列酮vs格列本脲41.2%,P0.001,细胞功能,罗格列酮,格列本脲,二甲双胍,时间（年）,罗格列酮vs二甲双胍5.8%,P=0.003罗格列酮vs格列本脲-0.8%,P=0.67,TZD的不良反应水钠潴留,机制不明,血管扩张,直接血管活性效应,毛细血管内皮细胞通透性,可能原因1,1.DiabetesCare2006;29:581587.2.EurHeartJ2007;28:88-136.3.DiabetesCare.2007Jan;30Suppl1:S4-S41.,水肿和体重增加加重心衰风险,水肿患者慎用心衰NYHA分级和级密切监测有心衰危险的患者密切监测心功能NYHA、级心衰禁用2心衰及其他心血管疾病慎用3,水钠潴留,罗格列酮心血管禁忌,EurHeartJ2007;28:88-136.DiabetesCare.2007Jan;30Suppl1:S4-S41.,心功能NYHA3、4级心衰禁用1,2007年ESC/EASD糖尿病指南,心衰及其他心血管疾病慎用2,2007年ADA糖尿病指南,葡萄糖酐酶抑制剂,作用机制抑制小肠上皮细胞刷状缘上的葡萄糖酐酶抑制或减少饮食中碳水化合物吸收药物阿卡波糖（拜糖平）：不溶性来格列醇（倍欣）：水溶性,a-糖苷酶抑制剂的作用机理,正常糖吸收的模式,糖吸收延迟的模式,十二指肠,空肠,回肠,大肠,十二指肠,空肠,回肠,大肠,快速的消化吸收,缓慢的消化吸收,糖,糖,饭后血糖不升得过高且不残留糖质而完全吸收,血糖,血糖,饭后急骤的血糖升高,时间,时间,糖,a-糖苷酶抑制剂的作用机理,糖吸收障碍的模式,十二指肠,空肠,回肠,大肠,未吸收的糖,糖,由于肠内细菌的分解,产生二氧化碳(CO2)气体产生氧气(02)产生有机酸PH降低,渗透压增高水份贮留,排气、腹部鼓胀、腹泻,时间,拜唐苹控制血糖，具有“消峰去谷”作用,EurJClinInvest.1994;24Suppl3:40-44.,适应症2型糖尿病，可与其它降糖药合用使用方法：50-100mgt.i.d,餐时服用副作用：胃肠道反应：腹胀、排气偶见转氨酶升高,a-糖苷酶抑制剂临床应用,阿卡波糖单药疗效,空腹血糖下降20-35mg/dlHbA1C下降0.6-1.0%,拜唐苹可与任何其它降糖药联合应用,SheehanMT.etal.ClinicalMedicine1(3):189-200,口服降糖药降低HbA1c能力的综合评估,糖尿病口服药新进展,Incretins(肠促胰岛素)是肠道内分泌细胞摄食后反应性分泌的激素，参与血糖的正常调节GLP-1和GIP是两种最主要的incretinsGLP-1（glucagon-likepeptide-1）GIP（glucose-dependentinsulinoptropicpolypeptide）Incretins通过多种作用影响葡萄糖的动态平衡糖尿病动物模型中证实GLP-1和GIP均可增加胰岛-细胞数量。,GLP-1的血糖调节作用,Promotessatietyandreducesappetite,Betacells:Enhancesglucose-dependentinsulinsecretion,AdaptedfromFlintA,etal.JClinInvest.1998;101:515-520.;AdaptedfromLarssonH,etal.ActaPhysiolScand.1997;160:413-422.;AdaptedfromNauckMA,etal.Diabetologia.1996;39:1546-1553.;AdaptedfromDruckerDJ.Diabetes.1998;47:159-169.,Liver:Glucagonreduceshepaticglucoseoutput,Alphacells:Postprandialglucagonsecretion,Stomach:Helpsregulategastricemptying,GLP-1的生物学作用,在哺乳动物中,GLP-1来源于小肠黏膜L细胞中的胰高血糖素原肽,它作用于胰岛细胞上的GLP-1受体引起促胰岛素分泌。GLP-1通过广泛存在的二肽基肽酶-IV（dipeptidylpeptidaseIV，DPP-IV）快速广泛的降解。GLP-1在DPP-的作用下可被迅速降解(半衰期2min)虽然皮下注射GLP-1可降低血糖水平,但需要持续注射GLP-1类似物或DPP-IV抑制剂,Exenatide（礼来）,从毒蜥蜴的唾液腺中提取的。人工合成的Exendin-4有53%的氨基酸序列与哺乳动物GLP-1重叠。含39个氨基酸,和GLP-1受体有高亲和力,第二位氨基酸由甘氨酸替代丙氨酸Exenat