老年高血压相关舒张心力衰竭药物治疗选择.doc

老年高血压相关舒张心力衰竭药物治疗选择发布日期：2011-07-28 15:28 文章来源：互联网老年高血压相关心力衰竭主要指：老年高血压所致左心室射血分数正常（heartfailurewithnormalleftventricularejectionfraction,HFNEF）或左心室射血分数尚保留的心力衰竭（heartfailurewithpreservedleftventricularejectionfraction,HFPEF），即以舒张性心功能不全为主；此外还包括老年高血压合并冠心病和/或糖尿病等产生左心室射血分数降低的心力衰竭（heartfailurewithreducedleftventricularejectionfraction,HFREF），即以收缩性心功能不全为主。1.老年人的特点 老年的界定：西方国家65岁；我国60岁。80岁以上属于老老年。文献提法并不统一，如年轻老年、中年老年、老老年、长寿老年。时间划分也不完全清晰。因此可能影响老年和老老年疾病的分析结果。我们遵循上述界定，又不能过于死板。 从解剖学角度而言，老年期人体除心脏和前列腺外，其他器官都萎缩；而人体许多生理功能都呈线性下降趋势。若以30岁为身体最佳功能状态的基点（100%），那么研究发现60岁的老年人其心输出量（安静时）下降约20%，肝、肾血流量下降约30%，肺功能减低约30%。因此老年人易出现用药中毒。从用药角度看，随着机体的老年退行性改变，使药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄等每个环节上都与年轻人有很大不同。特别是随着肝、肾等重要内脏器官的萎缩和功能减退，药物的代谢和排泄缓慢，积蓄增加，通常剂量的药物也可致中毒。2.流行病学现状 高血压和心力衰竭在老年人均随年龄增长患病率升高，病死率增加。Framingham心脏研究1发现高血压患病率60岁以下为27%，60-79岁左右为75%，而80岁以上为93%，可见高血压患病率随着年龄增长而增加；而高血压的控制率随着年龄增长而降低：60岁以下为38%，60-79岁左右为28%，而80岁以上为23%。而我国的高血压抽样调查也发现在64-74岁人群中高血压的患病率在1991年时为41.9%，而2000-2001年时达到了48.6%，说明我国老年高血压的患病率也是逐年增加的。 心力衰竭（CHF）是21世纪人类健康的重大危险之一，人口老龄化、高血压和冠心病患病率增加，心肌梗死、CHF病死率的下降，均造成CHF上升。国内资料显示：2002年CHF患病率0.9%，估计中国心衰总人数约为600万，住院病死率占心血管病的40%，而CHF住院只占同期心血管病的20%，心力衰竭患者的死亡率明显高于同期住院心血管病患者总死亡率。美国资料显示：约500万人患CHF，每年递增50万，每年1200-1500万人次就诊，死于CHF30万/年，CHF5年病死率超过50%，近似恶性肿瘤！Framingham研究通过40年的观察发现：心力衰竭的5年存活率男性为25%，女性为38%，为同年龄段一般人群死亡率的67倍。可见心力衰竭患病率及病死率均高，预后不良! Framingham研究发现高血压患者心力衰竭发生率80%。SHEP和Syst-EUR等临床试验报告高血压患者心力衰竭发生危险比健康人高出3-4倍，老年心力衰竭高出中青年高血压患者2倍以上。中国心力衰竭流行病学调查发现在心衰病因中高血压约占23.6%。 3.发病机制和病理生理学 如前所述“健康”老年人，其休息时心排出量已较年轻人明显降低。因此老年人属低排血量型，心脏储备功能差。而高血压以及其他危险因素长期存在，会促发内皮功能不全，心肌或血管重构、纤维化，可造成左室肥厚，甚至心肌梗死，进而引发亚临床舒张性和/或收缩性心室功能障碍，最终发生显性的心力衰竭5。早期多以左室舒张功能障碍为主，此时心室肥厚，心室收缩功能尚正常，而长期高血压心脏后负荷增加，心肌顺应性降低，心室充盈异常及充盈压上升，心输出量减少，肺静脉高压，可造成肺或体循环淤血；晚期心室扩张，就会出现左室收缩功能不全，继而发展为全心衰。4.临床表现及特征 4.1诱发原因：非常复杂，最为常见的是呼吸道感染和心律失常。4.1.1呼吸道感染：尤其吸烟、慢性支气管炎基础上。发热时代谢增加，加重心脏负荷，心率加快，既加剧心肌耗氧，又通过缩短舒张期降低冠脉血液灌流量而减少心肌供血供氧；内毒素直接损伤心肌细胞；若发生肺部感染，则进一步减少心肌供氧。4.1.2心律失常：常见于快速型心律失常，以房颤最常见。心率150次/分,可导致心率过快,心肌耗氧量增加；舒张期缩短，冠脉血流不足；心室充盈不足，致使心输出量下降。持续时间较长时亦可诱发心动过速性心肌病，造成心力衰竭。4.1.3其他：过度劳累、情绪激动等。4.2射血分数正常心力衰竭多见 流行病学资料显示：HFNEF占所有心力衰竭患者的30%-50%左右；欧洲充血性心力衰竭调查资料显示，HFNEF在80岁以上及以下的心力衰竭中分别占50.5%和40.1%；2005年美国ADHERE研究结果表明，在所登记的心力衰竭患者中，左心室射血分数（LVEF）正常或轻度异常的心力衰竭占了约50%；多见于老年女性、原发性高血压病、糖尿病、左心室肥厚者，常有冠状动脉疾病或心房纤颤。4.3症状及体征缺乏特异性。 有时症状十分不典型,不具有特异性。老年高血压患者出现主诉呼吸困难、气短表现较轻！但可有咳嗽、乏力、头晕。客观检查呼吸急促、肺部啰音、血压升高。老老年更无法用气短或疲劳来区别心衰的性质，易误诊误治！ 高血压急症、房颤、左室肥厚为主要表现。心影不大，肺淤血，EF正常或接近正常（EF45%），多普勒超声心动图舒张功能指标异常。4.4合并症多，药物治疗难点多 老年患者往往合并症较多，全身状态差。常伴有肺部感染，有时难以控制；胃肠功能紊乱，营养障碍；出入量不平衡，水钠潴留、电解质紊乱；某些患者同时有精神和心理障碍（抑郁或焦虑）、血管性痴呆等。 药物治疗难点多，只能参照高血压和心力衰竭成人循证医学和指南故而应个体化、慎重化。具体患者受体阻滞剂、肾素-血管紧张素系统抑制剂等可能应用受限。5.治疗策略及药物选择 目前心衰标准治疗药物已由传统的心衰常规治疗“强心、利尿、扩血管”转变为以神经内分泌拮抗剂为主的新的“常规治疗”或“标准治疗”：“ACEI/ARB、b受体阻滞剂、利尿剂(有时加用地高辛)”。循证医学研究已证实当代治疗神经内分泌学说、心脏同步化（CRT、CRT-D）均取得了巨大成功。如拮抗RAS系统可降低心力衰竭死亡率25-30%；-Blocker可降低心力衰竭死亡率30-40%；CRT、CRT-D可降低心力衰竭死亡率30%。5.1老年高血压并发心衰的治疗策略 应兼顾心力衰竭和高血压指南和老年人专家共识的原则，结合具体年龄（老年早期或老老年期甚至长寿期）、全身及其他靶器官状态和预后进行评估-治疗用药须个体化、综合治疗十分重要，包括生活方式调节和心理治疗等。 老年人降压的目标：根据现有的高血压指南和老年高血压合并心力衰竭的临床试验（我国高血压防治指南、WHO/国际高血压学会高血压防治指南、JNC7、老年高血压诊断与治疗专家共识、高龄高血压患者降压治疗研究-HYVET等）的结果，老年60岁血压控制目标应130/80mmHg，高龄老老年80岁应150/80mmHg，而单纯收缩期高血压患者舒张压70mmHg（J型曲线）。5.2根据指南的药物选择 HFNEF/HFPEF（舒张功能衰竭为主）的治疗原则上要重视几个方面：积极控制血压达标；控制房颤心率和节律；应用利尿剂:以缓解肺瘀血和外周水肿；血运重建治疗：适用于冠心病伴有症状的或可证实的心肌缺血患者；逆转左室肥厚，改善舒张功能：可应用ACEI、ARB、受体阻滞剂等，不推荐应用地高辛；如同时有收缩性心衰，以治疗后者为主。而根据老年特点，药物应该小剂量开始滴定。但目前尚缺少充分循证医学根据，主要针对生理异常和原始病因！ 目前长期治疗舒张性心衰的随机临床研究不多，如VALIDD、PEP-CHF，CHARM和I-PRESERVE研究等。但研究结果令人失望，列举VALIDD、PEP-CHF研究结果，ACEI和ARB均未能使左室收缩功能正常的心衰患者在改善预后方面获益。 VALIDD（ValsartanInDiastolicDysfunction:EffectoftheAngiotensinIIAntagonistValsartanonDiastolicFunctioninPatientswithHypertensionandDiastolicDysfunction）研究：高血压有左室舒张功能不全证据的患者入选，随机分为缬沙坦组（186例）和安慰剂组（198例）。两组可同时接受其他非抑制RAS的降压药治疗，使SBP135mmHg，DBP80mmHg。治疗38周。应用组织多普勒成像技术观察二尖瓣瓣环心肌运动舒张速度E，治疗后与基线比较的改变值为主要终点。结果E与基线比较，缬沙坦组增加0.60cm/s，安慰剂组增加0.44cm/s，两组治疗后与基线比较均有显著改善（P均60岁，EF45%的心衰患者。随机接受醛固酮拮抗剂（螺内酯）或安慰剂治疗。醛固酮在刺激心肌胶原形成及抑制细胞外基质逆转中起了重要作用，因此有望醛固酮拮抗剂（螺内酯）能对收缩功能正常的心衰患者起到有益作用，临床试验正在进行，我们期待最终结果能为HFPEF的治疗提供有力的循证依据。 关于老年高血压相关心力衰竭若为HFREF（收缩功能衰竭为主）的治疗主要为以下几个方面：无症状ACEI或ARB、受体阻滞剂；有症状利尿剂是基础，ACEI或ARB、受体阻滞剂、醛固酮拮抗剂、（地高辛）；合并疾病的治疗。 目前积累的循证医学证据较充分！受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体阻滞剂(ARB)、醛固酮拮抗剂、利尿剂和地高辛作为国内外指南推荐的心衰治疗基本药物,前4种均为神经内分泌抑制剂,可缓解心衰症状、降低病死率,并改善预后,从而印证了心衰基础研究结果的正确性,即心衰基本机制是心肌重构,后者源于交感神经系统和RAAS过度兴奋。有关HFREF的循证医学证据较多，如CIBIS、CONSENSUS、CHARM、Val-HeFT、RALES、DIG等。在此不再赘述。5.3关注老老年高血压并发心衰的治疗 老老年HFREF的治疗可参照指南，但目前尚缺少老老年HF治疗方面的循证医学证据。PEP-CHF研究除老老年外，还包括了70岁80岁的中年老年人慢性心力衰竭患者。其他为小规模试验。因此循证医学力度不够，临床可以参照，必须根据特点个体化！而老老年HYVET研究属于治疗高血压，其中包括对于心衰的二级预防效果，为非C、D期结果。 HYVET（TheHYpertensionintheVeryElderlyTrial）老老年高血压患者研究17。该研究为国际多中心，随机，双盲，安慰剂对照试验，目的是研究80岁及以上的老老年高血压患者致死性和非致死性卒中的预防。结果与对照组相比，吲哒帕胺培哚普利组降低全部卒中30%（p=0.06），全因死亡降低21%(p=0.019),心衰降低64%(p0.0001)。该研究表明：1、以吲哒帕胺1.5mg(维持量)培哚普利为基础的抗高血压治疗降低了老老年患者卒中的病死率和总病死率；2、吲哒帕胺培哚普利的治疗，在减少心衰事件和复合心血管事件方面有非常明显的益处。3、早期即可看到疗效且治疗方案安全。 在较小规模研究中，意大利学者14观察818例65-101岁（平均79岁）的急症监护心力衰竭老年人，出院后继续应用ACEI550例（67.2%）。结果：出院后1年老年年龄、躯体残疾情况与ACEI使用负相关；应用ACEI者病死率减少40%（HR：0.60；CI：0.42-0.88）；在躯体残疾的老人病死率降低更明显（HR：0.35；95%CI：0.19-0.64）。发现ACEI在这部分人群的有益作用。DobreD 等15总结了阻滞剂在老老年心衰患者应用的几个循证医学研究方面的证据。 SENIORS（StudyofEffectsofNobivololInterventiononOutcomesandRehospitalisationinSeniorswithHeartFailure）研究16是一项前瞻性随机对照临床试验。观察第三代受体阻滞剂Nobivolol减少老年（70岁）HFPEF或HFREF患者全因死亡和心血管病入院的终点事件的作用。Nebivolol组1067例，安慰剂组1061例。随诊中位时间21个月，与安慰剂比较，主要终点全因死亡和心血管原因住院显著降低（nebivolol组31.1%，安慰剂组35.3%,P=0.039,HR0.86，95%CI：0.74-0.99）。不管EF35%，主要终点结果一致。但全因死亡率两组无显著差异（nebivolol组15.8%，安慰剂组18.1%,P=0.21,HR0.88，95%CI：0.71-1.01）。该研究表明受体阻滞剂Nobivolol具有扩血管特性，治疗老年心衰患者有效、耐受性好。此外老年患者包括收缩功能心衰的荟萃亚组分析发现：受体阻滞剂在老年（60-80岁）与非老年患者获益类似；较大量的观察研究还发现：受体阻滞剂对HFREF和HFPEF老年患者均有益。 高龄老人代偿能力极差，其他脏器功能同样降低，营养及水和电解质、酸碱平衡容易紊乱，药物治疗需要谨慎选择应用，临床试验不能一概通用这部分老人！治疗要个体化。如低血压、低心率、低心排血量不能强求加用ACEI/ARB、受体阻滞剂，保证治疗基础上用药合理、精炼。慎用钙拮抗剂，根据指南原则初始小剂量应用利尿剂、ACEI或ARB、受体阻滞剂、地高辛、醛固酮受体拮抗剂等。注意防止或减少和其他药物的相互作用。密切监测肝肾功能，选择影响小的药物（如肝肾双通道ACEI福辛普利）。要重视长期治疗的依从性问题，特别是认知障碍患者的心理疏导和家属工作，推广有临床证据的长效单片复方制剂，如ACEI或ARB与利尿剂；ACEI或ARB与钙拮抗剂。应用简单，增加依从性。5.4新药进展 治疗高血压和/或心力衰竭新药带来希望。包括治疗急性心力衰竭的重组人