肿瘤相关巨噬细胞.docx

肿瘤相关巨噬细胞研究进展免疫细胞浸润是肿瘤恶化的标志之一，在所有免疫细胞中，肿瘤相关巨噬细胞是免疫系统和肿瘤的相互作用过程中最关键的调控中心。肿瘤相关巨噬细胞是实体肿瘤中大量存在的一种白细胞1，在大多数人类肿瘤中，肿瘤相关巨噬细胞的浸润和肿瘤相关巨噬细胞相关基因的上调表达严重影响肿瘤的预后和治疗效果2, 3。本文将对肿瘤相关巨噬细胞的促肿瘤功能、肿瘤相关巨噬细胞功能的调控以及针对肿瘤相关巨噬细胞的肿瘤免疫治疗进展加以综述。1. 肿瘤相关巨噬细胞的促肿瘤功能：肿瘤相关巨噬细胞可以通过免疫和非免疫过程促进肿瘤的生长，它们可以大量分泌促血管新生因子，如血管内皮生长因子VEGF，后者促进肿瘤的血管生成4和血源性细胞转移过程5。此外，肿瘤相关巨噬细胞可以通过抑制抗肿瘤免疫反应达到促肿瘤的效果。如肿瘤相关巨噬细胞产生免疫抑制因子IL-10、TGFb、PGE2等，其中IL-10通过抑制化疗引起的抗肿瘤免疫，显著抑制了该抗肿瘤治疗的效果6。2. 肿瘤相关巨噬细胞功能的调控：大多数情况下，肿瘤相关巨噬细胞主要来自于血液中的单核细胞，通过CCL2趋化因子被招募到肿瘤部位7。最近的报道证明，肿瘤巨噬细胞的主要来源是CCR2+单核细胞，后者占据了肿瘤内40%的CD45+细胞8。在到达肿瘤病灶的过程中，单核细胞发生一系列变化，而到达不同组织的肿瘤后，形成的肿瘤相关巨噬细胞类群在表型和功能上也各不相同9，调控这一过程的信号主要来自于肿瘤和组织两部分。其中，组织中免疫系统来源的促炎因子至关重要，后者可以通过驯化肿瘤相关巨噬细胞的促肿瘤功能，调控肿瘤的发展。例如肿瘤相关巨噬细胞产生的IFNr可以上调免疫抑制酶NOS2和IDO的表达，达到免疫抑制的效果，进而促进肿瘤发生10, 11。此外，肾细胞癌病人体内的促炎因子IL-1b也能赋予单核细胞促肿瘤的功能，达到促肿瘤的效果12。最后，肿瘤细胞代谢产生的信号也能直接调控肿瘤相关巨噬细胞的功能，肿瘤微环境中存在大量乳酸，这些乳酸诱上调了肿瘤相关巨噬细胞细胞中促肿瘤基因Vegf和Arg1的表达13。3. 针对肿瘤相关巨噬细胞的肿瘤免疫治疗：大量证据表明肿瘤相关巨噬细胞的数量和功能直接影响抗肿瘤的治疗效果14。近年来，临床和基础研究一直致力于通过调节肿瘤相关巨噬细胞的功能，达到抗肿瘤的目的。例如，肿瘤相关巨噬细胞是肿瘤微环境中IL-10的主要来源，在小鼠乳腺癌模型中抑制IL-10信号通路，可以显著提高化疗的疗效，这些IL-10通过阻断抗原递呈细胞产生IL-12的能力，进而抑制了随后的抗肿瘤CD8+ T细胞反应6。此外，通过基因改造的造血干细胞可以促进肿瘤相关巨噬细胞中促炎因子IFNa的表达，最终抑制了小鼠乳腺癌的生长15。由此可见，肿瘤相关巨噬细胞的促肿瘤功能是大多数实体肿瘤生长和转移的关键，因此，如何通过抑制肿瘤相关巨噬细胞的促肿瘤功能，使之从促肿瘤变为帮助抗肿瘤将是未来肿瘤免疫治疗策略的重点。参考文献1.Pang X, Shang H, Deng B, Wen F, Zhang Y. The Interaction of Adrenomedullin and Macrophages Induces Ovarian Cancer Cell Migration via Activation of RhoA Signaling Pathway. Int J Mol Sci. 2013; 14(2): 2774-87.2.Qian B-Z, Pollard JW. Macrophage Diversity Enhances Tumor Progression and Metastasis. Cell. 2010; 141(1): 39-51.3.Szkandera J, Kiesslich T, Haybaeck J, Gerger A, Pichler M. Hedgehog signaling pathway in ovarian cancer. Int J Mol Sci. 2013; 14(1): 1179-96.4.Lin EY, Li JF, Gnatovskiy L, Deng Y, Zhu L, Grzesik DA, et al. Macrophages Regulate the Angiogenic Switch in a Mouse Model of Breast Cancer. Cancer Research. 2006; 66(23): 11238-46.5.DeNardo DG, Barreto JB, Andreu P, Vasquez L, Tawfik D, Kolhatkar N, et al. CD4+ T Cells Regulate Pulmonary Metastasis of Mammary Carcinomas by Enhancing Protumor Properties of Macrophages. Cancer Cell. 2009; 16(2): 91-102.6.Ruffell B, Chang-Strachan D, Chan V, Rosenbusch A, Ho ChristineMT, Pryer N, et al. Macrophage IL-10 Blocks CD8+ T Cell-Dependent Responses to Chemotherapy by Suppressing IL-12 Expression in Intratumoral Dendritic Cells. Cancer Cell. 2014; 26(5): 623-37.7.Cortez-Retamozo V, Etzrodt M, Newton A, Rauch PJ, Chudnovskiy A, Berger C, et al. Origins of tumor-associated macrophages and neutrophils. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2012; 109(7): 2491-6.8.Wu Q, Wang R, Yang Q, Hou X, Chen S, Hou Y, et al. Chemoresistance to gemcitabine in hepatoma cells induces epithelial-mesenchymal transition and involves activation of PDGF-D pathway. Oncotarget. 2013; 4(11): 1999-2009.9.Movahedi K, Laoui D, Gysemans C, Baeten M, Stange G, Van den Bossche J, et al. Different Tumor Microenvironments Contain Functionally Distinct Subsets of Macrophages Derived from Ly6C(high) Monocytes. Cancer Research. 2010; 70(14): 5728-39.10.Pallotta MT, Orabona C, Volpi C, Vacca C, Belladonna ML, Bianchi R, et al. Indoleamine 2,3-dioxygenase is a signaling protein in long-term tolerance by dendritic cells. Nature Immunology. 2011; 12(9): 870-8.11.Gabrilovich DI, Ostrand-Rosenberg S, Bronte V. Coordinated regulation of myeloid cells by tumours. Nature Reviews Immunology. 2012; 12(4): 253-68.12.Chittezhath M, Dhillon ManpritK, Lim JyueY, Laoui D, Shalova IrinaN, Teo YL, et al. Molecular Profiling Reveals a Tumor-Promoting Phenotype of Monocytes and Macrophages in Human Cancer Progression. Immunity. 2014; 41(5): 815-29.13.Colegio OR, Chu N-Q, Szabo AL, Chu T, Rhebergen AM, Jairam V, et al. Functional polarization of tumour-associated macrophages by tumour-derived lactic acid. Nature. 2014; 513(7519): 559-63.14.DePalma M, Lewis ClaireE. Macrophage Regulation of Tumor Responses to Anticancer Therapies. Cancer Cell. 2013; 23(3): 277-86.15.Chen C, Chang YC, Lan MS, Breslin M. Leptin