农药学和药物化学有什么区别.doc

农药学和药物化学有什么区别围绕“新农药创制研究的化学及生物学基础”的总体研究目标，结合已有工作基础和学科发展趋势，本实验室拟设立仿生农药及其化学生物学、新农药的分子设计与合成、计算化学与分子模拟、生物源农药与农药生物化学四个研究方向： 1、仿生农药及其化学生物学 随着人类环境保护意识的日益增强以及为克服传统农药自身缺陷而推陈出新的要求，开展仿生农药研究已成为新农药创制研究的前沿与热点领域，也是当前化学生物学研究的一个重要组成部分。由于仿生农药研究的先导结构来自于生物体（植物、动物以及细菌等），由此开发成功的新农药往往具有良好的环境相容性。更为重要的是，还可以由此发现新的农药靶标，从而推动农药新品种的开发。该方向主要包括以下三个方面的研究内容： （1）具有生物活性的仿酶模型化合物研究 现代研究结果表明，植物经过长期的进化，也逐步发展了类似动物的“免疫系统”以抵制自然界的侵害。因此，根据有关植物免疫研究的最新成果，针对植物“免疫系统(Immune System)”开发新农药是农药创制研究中的一种新思路和新方法。文献报道，在植物抗性系统中有几种关键的酶系：磷酸酯酶、多酚氧化酶、脂氧合酶和抗氧化的超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、过氧化物酶等酶系。这些酶系在免疫信号分子的产生、增强植物抗性水平以及免疫反应的激发等方面发挥重要作用。例如，多酚氧化酶系统产生水杨酸等一系列酚酸和黄酮类植物抗毒素；脂氧合酶系统则使不饱和脂肪酸过氧化，裂解产生丙二醛等一系列C3，C9，C12等挥发性小分子醛、酮、酸、酯及茉莉酸(甲酯)；而超氧化物歧化酶、过氧化氢酶等抗氧化酶则可以清除部分活性氧，以防止O2-的积累或与过氧化氢反应生成毒性更强的羟自由基。因此，针对植物免疫反应过程中的关键酶（磷酸酯酶、多酚氧化酶、脂氧合酶、超氧化物歧化酶以及过氧化氢酶等）设计合成仿酶模型化合物进行创制新农药研究是本实验室的主要研究内容之一。此外，本实验室的另一主要研究内容是，开展应用有机电化学方法建立磷酸酯酶、多酚氧化酶、脂氧合酶和超氧化物歧化酶等酶模型化合物离体活性的测定方法，从而为进一步的酶模型化合物的结构优化与分子设计提供理论依据，并进一步以有机电化学反应和分子组装为基础，根据上述酶的结构信息，在电极表面形成二维或三维有序的酶模型化合物分子组装体系，研究制备具有高选择性、高灵敏度、长寿命的生物传感器，对植物的抗逆反应能力进行方便可靠的诊断。 （2）基于植物抗毒素的新农药创制及其化学生物学研究 植物抗毒素是植物体免疫系统受到外界病原微生物的侵扰产生并积累的一类具有抗菌活性的小分子免疫物质，虽然在植物体内的含量不是很高，但却是构成植物体防御体系的重要组成部分。与现代合成的杀菌剂相比，植物抗毒素的体内活性往往较低(ED50:10-410-5M)，而体外活性几乎为零，但因植物抗毒素是植物体自身产生的，对环境及人、畜几乎无害，易代谢降解，环境相容性好。对植物抗毒素进行结构修饰以开发出更具有实用价值的农用杀菌剂是针对植物“免疫系统”开发新农药的另一有效途径。因此，本实验室在该方面主要开展化学与生物诱导的新型植物抗毒素的分离鉴定、结构修饰、构效关系以及全合成研究，并以之为探针探索新的农药作用靶标。 （3）人工合成农药受体的设计及其分子识别研究 受体是生物活性分子作用的靶标，是物质传输，信息处理，功能显现，生命自我防护的重要基质。它最早发现于生命体，来自于天然的生物大分子体系。然而生物大分子由于复杂的结构性（多极结构）而导致的影响因子过多，要清楚地了解其操纵机制无疑是极其困难的。人工合成受体简化了天然受体的附属结构部分，有机地组装了天然受体的相关作用位点，从而构造出与天然受体的关键骨架相似的结构形态，简化了研究的影响因子，有利于清楚地了解其操纵机制。因此，设计合成人工农药受体具有重要的理论与现实意义。但是，要构筑一个理想的合成受体并非容易，它涉及到拥有三维规则空腔的有机分子的高难度合成或组装；它涉及到非共价键合成理论研究的深化进程以及相关知识的积累程度；它涉及到诸多生命科学发展进程及对天然受体作用机制的了解深度。目前，合成受体相对于客体分子而言已形成多种体系，有阳离子（无机或有机）受体；阴离子（无机或有机）受体；中性分子（小或大）受体；两性分子受体等等。也展开了以包结单客体或多重客体为侧重的合成受体的研究，此外，还侧重于相态如固相，液相，气相等三相为研究内容的工作。然而，迄今为止，拥有真正意义的以生理活性分子为客体的合成受体为数不多，而以农药分子为客体的合成受体更未见文献报道。由于受合成受体结构形态的限制和受体空腔大小的影响，众多研究以识别和包结小分子为多，而且，一些合成受体也并不是理性的设计，多数研究也只是在晶体结构中观测到的结果。若能设计和合成具有识别生理活性的有机分子的合成受体并在溶液相进行有效地观测受体与客体的结合行为将是极其有意义的工作。 设立仿生农药研究方向的科学意义与创新之处主要表现在：传统仿生农药的研究主要是以天然有机活性小分子物质为先导进行结构优化与分子设计，而本实验室则是以现代植物免疫化学研究的最新成果为理论依据，以参与植物免疫反应过程的重要金属酶、金属蛋白信号传递分子(水杨酸、茉莉酸等)、植物抗毒素(黄酮等)等植物内源免疫活性物质为模板进行仿生合成，借助计算化学、合成化学、分子生物学以及分析化学的研究手段，设计合成各种模型化合物和结构类似物，以调控植物生理生化过程，开辟农药创制研究的新途径。本方向的研究，将会在新农药创制研究中产生一系列具有原创性的研究成果，并对化学生物学、仿生药学以及植物免疫化学的发展具有重要的理论和现实意义。 2、新农药的分子设计与合成 随着分子药理学及受体学说的不断发展，农药分子设计已经从传统的随机筛选发展到基于生物合理性作用靶标的定向分子设计。如今，采用各种理论计算方法和分子图形模拟技术，在计算机辅助下进行合理农药分子设计已经成为当前国际上农药研究中最为活跃的前沿领域。鉴于目前绝大多数农药作用靶标三维结构并不清楚的现状，本实验室在该方向的研究工作主要是开展受体结构未知情况下的合理设计。本方向主要开展以下三个方面的研究工作： （1）基于作用靶标知识的新型先导结构的合理设计 先导结构与生物合理性作用靶标的发现对于农药新品种的开发具有极其重要的意义。随着当前农药生物化学的不断发展，越来越多农药的作用机制得以阐明，相应作用靶标的结构信息也逐渐明朗。例如，人们已经根据紫色菌光合作用中心蛋白的三维结构信息成功构建了高等植物光合作用中心蛋白的三维结构模型，并应用于新除草剂的分子设计，取得了初步的成功。另外，其他一些重要作用靶标的结构也相继获得，如文献已经报道了乙酰乳酸合成酶和乙酰胆碱酯酶的晶体结构，人们对于原卟啉原氧化酶、乙酰辅酶A羧化酶等重要靶标的结构信息的了解也逐步深入。这些无疑为新农药的定向设计指明了方向。本实验室将在近十年来研究工作的基础上，深入开展乙酰乳酸合成酶、乙酰胆碱酯酶、原卟啉原氧化酶等靶酶的定向分子设计研究。与此同时，我们还将根据动、植物的生理生化反应机制研究的最新成果，开展新生物合理靶标的探索研究。通过多年来的努力，我们发现丙酮酸脱氢酶可以作为一种新的农药作用靶标进行开发。 （2）有机合成新技术及其在农药合成中的应用。 开展高效有机合成新技术及其在农药合成中的应用研究是一项具有重要意义、同时又具有挑战性的研究课题，也是本实验室的主要研究内容之一。近年来，本实验室在杂环化合物的合成新方法方面开展了大量的研究工作，取得了一批较好的研究成果。目前，我们主要开展微波促进组合平行合成技术、有机金属催化及有机催化的不对称合成技术及其在光学活性农药合成中的应用研究。 设立本方向的科学意义与主要创新之处表现在：以农药化学、农药药理学研究为基础，将生物科学技术和计算机辅助分子设计的前沿领域和最新成就与农药先导结构及作用靶标的探索紧密结合，提高发现先导结构及作用靶标的效率和精度。生物合理与环境相容性先导结构和作用靶标的发现是新农药创制研究的瓶颈。过去，这些合理性在由先导到农药的后续开发中才进行分子、细胞、动植物、环境生态水平的验证和确认。本方向的研究则充分运用农药化学生物学知识在新农药创制的前期对先导结构的发现与优化以及新作用靶标生物合理性的验证进行指导，从先导结构与作用靶标的关系角度进行合理性分子设计与结构优化，从而最大程度提高新农药的发现效率。 3、计算化学与分子模拟 计算化学与分子模拟技术已经成为农药研究中一个不可缺少的工具，应用新的理论化学计算方法和分子模拟技术可以极大地提高新农药创制的效率。本实验室将具体开展：（1）新的理论化学方法研究；（2）重要靶标的结构与动力学性质以及靶酶与小分子相互作用的理论研究，重点应用各种量子化学方法和分子动力学方法研究不能被X射线衍射所分辨的结构问题，从理论上确定酶的活性部位，从而为分子设计提供信息；（3）先导结构设计与优化的方法学与构效关系研究；（4）重要生理生化过程（如酶催化反应机理、光合作用电子传递机理）的理论研究；（5）药物与农药分子溶剂化效应的理论研究。 4、生物源农药与农药生物化学 化学农药和生物源农药的协调发展和综合使用是未来病虫害综合防治的发展趋势。因此，开展生物源农药及农药生物化学研究是当前农药研究的一个重要内容。 在自然界中，各种生物在长期的进化演变过程中，建立了复杂的相互依存、相生相克的关系。动植物构筑了抵御病原物入侵和侵染的免疫体系与防御机制，病原生物则建立了有效入侵的结构系统和侵染机制。不同宿主与病原物的防御与侵染尽管差异较大，但实质是生物分子间的相互作用，作用平衡的打破，将导致入侵或防御的倾斜。以生物学为基础的生物源农药与生物活性物质的应用，就是人为放大与增强攻或防的失衡，达到对植物的有效保护及害虫的合理防治。该方向的研究工作主要包括两个方面： （1）生物源农药的创制及其技术工艺 在研究和阐述昆虫病源微生物与具有杀虫抗病生物活性物质的分子性质、作用机理的基础上，利用其杀虫抗病相关原理，创制和设计新型生物农药，开发具有优良物理化学性质的剂型和生产技术工艺。当前，主要从事广谱高效杆状病毒杀虫剂的研制，在业已经分离具广谱杀虫性质的SfaMNPV-D克隆株及前期研究的基础上，进一步研究其生物学和分子生物学性质：包括病毒DNA的克隆、病毒的血清学性质、建立病毒DNA基因文库等。通过生物测定和交叉感染，测定病毒的宿主范围，确定靶目标昆虫；研究广谱病毒在离体细胞和活体昆虫条件下的增殖、产率及最适的技术条件。病毒的活体增殖，主要通过替代宿主的选择，寻找易于大量饲养、病毒产量高的敏感宿主体系；病毒的离体增殖，利用先进的昆虫细胞生物反应器培养技术，大规模生产病毒，建立病毒离体生产的支撑平台，建立5L发酵罐培养昆虫细胞和病毒增殖的标准的技术工艺及放大工艺，为工业化生产病毒奠定基础；利用生物测定，筛选对病毒毒力具有增强作用的、与病毒相容的、应用方便的增效因子，筛选几种可用作病毒增效剂，降低病毒的剂量的病毒辅剂；研制一种能够防治5种以上主要农业害虫、防治效果在85%以上的定型高效广谱杀虫剂，杀虫剂剂型具有良好的理化性质。通过田间应用