肿瘤干细胞与EMT.docx

肿瘤干细胞与EMT肿瘤干细胞（cancer stem cell，CSC）学说认为,肿瘤实际上是由一小群具有无限增殖潜能和自我更新能力的干细胞样细胞及其产生的分化程度不均一的细胞团组成，其中具有自我更新能力并能产生异质性肿瘤细胞的细胞被称为肿瘤干细胞。肿瘤干细胞的两个重要特性:一是具有自我更新驱动肿瘤发生的能力，二是具有多向分化形成肿瘤的异质性的潜能1。上皮间质转化（epithelial-to-mesenchymal transition，EMT）是具有极性的上皮细胞转化为具有移行能力的间质细胞，并获得侵袭和迁移能力的过程。EMT是一个多步骤的动态变化过程，上皮细胞间相互作用消失，组织结构松散，立方上皮细胞转变为纺锤形纤维细胞形态，并表现出侵袭性。实体肿瘤中央的细胞为上皮细胞表型，周围的细胞常常会呈间质细胞表型，其较强的运动能力使肿瘤细胞在局部产生浸润，并侵入血和淋巴管而转移至靶器官。到达靶器官后，癌细胞可发生间质上皮转化（MET）来重建细胞间连接及细胞骨架从而形成转移灶2。EMT与肿瘤转移密切相关，而且也可以作为得到肿瘤干细胞的方法。近年来，肿瘤干细胞与EMT之间的关联性逐渐受到研究者的关注，二者在肿瘤的复发、转移和耐药性上面有很多相似点。肿瘤干细胞模型和EMT的概念试图从不同的角度来揭示肿瘤的发展，但两者都不能独立地解释所有生物学事件。诱导EMT能促使肿瘤细胞获得干细胞特性，通过诱导分化的肿瘤细胞最终形成肿瘤干细胞并维持干性，而肿瘤干细胞同样具有EMT特征。然而，EMT是通过何种分子机制转化干细胞样细胞的，目前尚不清楚。下面向大家介绍目前已知的关于EMT和肿瘤干细胞间分子机制上的关联性。连接EMT与肿瘤干细胞的信号通路：EMT和CSC的形成均是动态的过程，受到TGF、Wnt /-catenin、Hedgehog、Notch等多种信号通路的调控。TGF作为多功能的细胞因子，可诱导EMT的发生，研究表明，在TGF诱导EMT产生时可获得肿瘤起源干细胞（tumor-initiating stem cells，TISCs)，且转录因子SNAIL和Nanog的上调参与其中3。Wnt /-catenin通路在干细胞的自我更新和EMT转化中均具有重要作用，研究表明，Wnt拮抗剂SFRP1的缺失在激活Wnt通路的同时，可诱导EMT、使细胞获得干细胞特性（CD44+/high/CD24-/low）4。Hedgehog通路在肿瘤起源干细胞的维持中扮演重要角色，研究表明，通过Hedgehog抑制剂下调Hedgehog通路可抑制CSCs和EMT，阻断肿瘤的侵袭和转移，且伴有SNAIL的下调和E-cadherin的上调5。Notch通路可促进EMT的发生，调节干细胞的不对称分裂，大量研究证实Notch调控的转录因子与维持干细胞干性的信号通路之间关系密切6。EMT调节因子参与调控CSCs：新近研究表明参与CSCs的基因受到EMT转录因子TWIST、SNAIL、SLUG等的调控，这说明EMT可能是干细胞干性维持的重要因素。Vesuna等研究发现通过下调CD24，TWIST可直接参与乳腺癌CSC的形成，另外的实验也证实，在Hela和MCF7细胞中通过上调TWIST诱导EMT时，可同时检测到干细胞分子标志物CD44和ALDH1的高表达7。抑制SNAIL可下调Nanog、Bim-1和CD44，使细胞丧失自我更新的能力，且SNAIL家族的一些成员在诱导乳腺上皮细胞发生EMT转化的同时，可使细胞亚群由CD44-/low/CD24+/high向CD44+/high/CD24-/low转化8。SLUG高表达的基底细胞样乳腺癌，同样高表达干细胞相关基因CD133、BMI1、KIT，且SLUG-/-成纤维细胞低表达自我更新相关的一些基因9。MicroRNAs联系EMT和CSCs：研究表明MicroRNAs可调控CSCs的形成、促进EMT的转化，已发现的MicroRNAs可通过复杂的分子网络调控EMT和CSCs，最终影响肿瘤的转移。在claudinlow SUM159细胞中，miR-93的表达可通过下调TGF信号通路诱导MET，同时通过下调SOX4、JAK1、AKT3、EZH1、和HMGA2等干细胞调节基因使CSC耗竭10。Han 等发现抑制miR-21可通过靶向PTEN使AKT和ERK1/2通路失活，最终逆转EMT和CSC11。EMT作为当今肿瘤研究领域的热门话题，其部分解释了肿瘤转移的起始步骤，CSCs作为肿瘤起源的一小部分亚群，对肿瘤的发生起到了决定性的作用。随着对CSC和EMT二者之间分子机制更为全面、深入的了解，从而设计出针对CSC和EMT新的肿瘤治疗策略，将会对目前的肿瘤治疗现状产生重大的影响。参考文献：1.Reya T, Morrison SJ, Clarke MF, Weissman IL: Stem cells, cancer, and cancer stem cells. Nature 2001, 414(6859):105-111.2.Ye X, Weinberg RA: Epithelial-Mesenchymal Plasticity: A Central Regulator of Cancer Progression. Trends in cell biology 2015, 25(11):675-686.3.van der Horst G, van den Hoogen C, Buijs JT, Cheung H, Bloys H, Pelger RC, Lorenzon G, Heckmann B, Feyen J, Pujuguet P et al: Targeting of alpha(v)-integrins in stem/progenitor cells and supportive microenvironment impairs bone metastasis in human prostate cancer. Neoplasia (New York, NY) 2011, 13(6):516-525.4.van den Brink GR, Bleuming SA, Hardwick JC, Schepman BL, Offerhaus GJ, Keller JJ, Nielsen C, Gaffield W, van Deventer SJ, Roberts DJ et al: Indian Hedgehog is an antagonist of Wnt signaling in colonic epithelial cell differentiation. Nature genetics 2004, 36(3):277-282.5.Feldmann G, Dhara S, Fendrich V, Bedja D, Beaty R, Mullendore M, Karikari C, Alvarez H, Iacobuzio-Donahue C, Jimeno A et al: Blockade of hedgehog signaling inhibits pancreatic cancer invasion and metastases: a new paradigm for combination therapy in solid cancers. Cancer research 2007, 67(5):2187-2196.6.Creighton CJ, Chang JC, Rosen JM: Epithelial-mesenchymal transition (EMT) in tumor-initiating cells and its clinical implications in breast cancer. Journal of mammary gland biology and neoplasia 2010, 15(2):253-260.7.Li J, Zhou BP: Activation of beta-catenin and Akt pathways by Twist are critical for the maintenance of EMT associated cancer stem cell-like characters. BMC cancer 2011, 11:49.8.You H, Ding W, Dang H, Jiang Y, Rountree CB: c-Met represents a potential therapeutic target for personalized treatment in hepatocellular carcinoma. Hepatology 2011, 54(3):879-889.9.Bermejo-Rodriguez C, Perez-Caro M, Perez-Mancera PA, Sanchez-Beato M, Piris MA, Sanchez-Garcia I: Mouse cDNA microarray analysis uncovers Slug targets in mouse embryonic fibroblasts. Genomics 2006, 87(1):113-118.10.Liu S, Patel SH, Ginestier C, Ibarra I, Martin-Trevino R, Bai S, McDermott SP, Shang L, Ke J, Ou SJ et al: MicroRNA93 regulates proliferation and differentiation of normal and malignant breast stem cells. PLoS genetics 2012, 8(6):e1002751.11.Han M, Liu M, Wang Y, C