第四章(2)-循环系统药物(受体药物.ppt

第四章循环系统药物,CirculatorySystemAgents,2020/4/26,心血管药物的分类,疾病强心药抗心绞痛药物抗心律失常药物抗高血压药物降血脂药物抗血栓药,作用机制作用于离子通道受体和递质酶,抗心律失常药物(AntiarrhythmicDrugs),按Vaughan-Williams分类法分为四类类，钠通道阻滞剂；类，受体阻滞剂；类，延长动作电位时程(APD)药；类，钙通道阻滞剂,作用于受体的心血管系统药物,受体是什么？,受体是细胞膜的一部分，酶或酶系的一部分，或细胞的其它特殊成分。受体是内源性的各种激素，神经介质和调质及生长因子等各种化学物质与细胞上识别部位结合的受点，它们的相互作用导致细胞代谢和功能的改变，最终表现为特殊的生化作用和药理效应。对已知药物作用靶点的进一步研究以及新的作用靶点的发现，一直是药物设计重点探素的问题和研究开发新药的重要途径之一,第一节-受体阻滞剂,-AdrenergicBlockAgents,受体的亚型,1受体,抑制心血管活动抑制NA、Ach和胰岛素的释放减少NA更新及使血小板聚集收缩平滑肌,增强心肌收缩力增加自主活动收缩平滑肌,2受体,受体的亚型,1受体,2受体,增强心肌收缩力扩张冠状动脉和松弛肠肌,扩张血管和支气管使子宫肌松弛,-受体阻滞剂,分布1在心脏2在血管和支气管平滑肌器官中可同时存在1和2亚型心房1：2为5：1人的肺组织1：2为3：7,受体阻滞剂：对心脏的抑制和对支气管平滑肌的舒张；心肌缺血诱发心绞痛时，心肌局部的肾上腺素与去甲肾上腺素等儿茶酚胺类物质释放增加，后者激动受体，加快心率，增强心肌收缩力，使心输出量增加，从而增加心肌耗氧量，加重心肌缺氧。主要用于心律失常、缓解心绞痛、降低血压；,-受体阻滞剂分类,分类方法据两种受体亚型亲和力的差异1）非选择性-受体阻滞剂对1和2-受体产生相似幅度的拮抗作用可引起支气管痉挛和哮喘2）选择性1受体阻滞剂3）非典型的受体阻滞剂,受体阻滞剂作用分类,1、非选择性-受体阻滞剂,本世纪药学进展的里程碑之一广泛应用于心绞痛、心肌梗死、高血压、心律失常偏头痛、青光眼,R,普萘洛尔（1）纳多洛尔（2）索他洛尔（3）噻吗洛尔（4）,氧烯洛尔（5）喷布洛尔（6）吲哚洛尔（7）阿普洛尔（8）波吲洛尔(9),兼有1受体拮抗作用的受体阻滞剂,拉贝洛尔（Labetalol,10）卡维地洛（Carvedilol,11）,盐酸普萘洛尔,PropranololHydrochloride1-异丙氨基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇盐酸盐1-Isopropylamino-3-（1-naphthyloxy）-2-propanolhydrochloride,结构特点,S体左旋活性强,药用：外消旋体,发现,异丙肾上腺素是较强的-受体兴奋剂1950年，发现3，4-二氯肾上腺素-受体阻滞剂（具有部分激动作用）丙奈洛尔（Pronethalol）在动物试验发现有致癌倾向,合成,合成产物杂质,反应中未作用的-萘酚用对重氮苯磺酸盐作用出现橙红色,理化性质,水溶液为弱酸性对热稳定对光、酸不稳定在酸溶液中，侧链氧化分解,体内代谢,水解生成-萘酚，再成葡萄糖醛酸甙排出,侧链氧化成羧基,同类药物,纳多洛尔（Nadolol）长效的-受体阻滞剂血浆半衰期较长每日口服一次水溶性较大中枢副作用较小高血压病人其它长效药：吲哚洛尔,超短效药物,艾司洛尔（Esmolol）t1/28min适用室性上心律失常和急性心肌局部缺血几乎无副作用,短效,软药,有治疗效果的药物，当在体内起作用后，经预料的和可控制的代谢作用，转变成无活性和无毒性的化合物,引入易代谢失活部分芳基碳链末端有一甲酯易被血浆脂酶水解水解代谢物，仅微弱活性,减少药物的毒副作用增高治疗指数和安全性,2、选择性1受体阻滞剂,心房以1为主，但同时含有1/4的2受体降低药物的副作用较少发生支气管痉挛，适宜于哮喘病人使用,糖尿病人应用选择性1受体阻滞剂胰岛细胞上的-受体属于2-亚型非选择性-受体阻滞剂会延缓低血糖的恢复,比索洛尔（11）,倍他洛尔（30）阿替洛尔（31）,美托洛尔（32）普拉洛尔(33),醋丁洛尔（10）,美托洛尔酒石酸盐,MetoprololTartrate,化学名：1-4-(2-甲氧乙基)苯氧基-3-(1-甲基乙基)氨基-2-丙醇酒石酸盐；1-4-(2-Methoxyethyl)phenoxy-3-(1-methylethyl)amino-2-propanoltartrate,Metoprolol的代谢途径,脱甲基氧化去氨基、氧化,结构特征,4-取代苯氧丙醇胺4-胺取代（包酰胺、脲、磺酰胺等）4-醚取代代表药物PractololAtenolol,结构特征,氨基直接与芳环连接者都有微弱的部分激动作用对位胺取代加上邻位取代的药物如Acetatolal也为选择性1受体阻滞剂,Atenolol和Metoprolola,目前世界上销售最广的-受体阻滞剂没有任何激动性质两者的结构虽不同，但物理性质相似仅脂水分配系数相差较大，但与选择性无关,3、非典型的受体阻滞剂,拉贝洛尔Labetalol,结构特点,光学活性,RR体有阻滞作用称为Dilevalol,有旋光性,-30.6(乙醇）SR体有1阻滞作用SS异构体和RS异构体无活性药用（）,用消旋体的原因,兼具1和受体阻滞作用用于重症高血压治疗和充血性心衰的治疗，有协同作用单纯性的-受体阻滞剂血液动力学效应使外周血管阻力增高致使肢端循环发生障碍在治疗高血压时产生相互拮抗,4、受体阻滞剂的前药化,仲醇被苯甲酸酯化波吲洛尔（Bopinolol）作用与吲哚洛尔相似，作用时间较长可产生96hrs的-阻滞作用,肾上腺酮类型前药,将仲醇演变成酮基通过体内氢化系统转化为异丙醇胺结构目前用于治疗青光眼的研究,-受体阻滞剂药物的构效关系,苯乙醇胺类和苯氧丙醇胺类,高血压的定义,中枢交感N抑制药,可乐定甲基多巴,神经节阻断药：美加明,抗NE能神经末梢药,利血平胍乙啶,、-受体阻断药,哌唑嗪普萘洛尔,血管扩张药钙拮抗剂,肼屈嗪硝普钠钾通道开放药,利尿药：噻嗪类、吲达帕胺,醛固酮,血管紧张素,肾素,RAAS抑制药,卡托普利受体阻断药,抗高血压药物作用位点,Antihypertensivedrugs,I.影响RAS系统的药物1.血管紧张素转化酶抑制剂2.血管紧张素II受体拮抗剂II.外周肾上腺素能受体拮抗剂1.受体拮抗剂2.受体拮抗剂III.作用于离子通道的药物1.钙拮抗剂2.钾通道开放剂IV.其他药物1.利尿药2.影响肾上腺素能神经递质的药物3.中枢2受体激动剂4.作用于毛细小动脉的药物,上世纪具有里程碑意义抗高血压药物,60、70年代肾上腺素受体阻滞剂70年代钙拮抗剂80、90年代血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂血管紧张素(Ang)受体拮抗剂今后内皮素系统药物?,第四节血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素受体拮抗剂,AngiotensinConvertingEnzymeInhibitors(ACEI)andAngiotensin(Ang)ReceptorAntagonists,影响RAS系统的抗高血压药,血管紧张素转化酶抑制剂Angiotensin-convertingenzymeinhibitors,ACEI肾素抑制剂血管紧张素II受体拮抗剂,一、血管紧张素转化酶抑制剂,根据ACE活性部位的化学结构设计出的ACE抑制剂可以抑制血管紧张素(Ang)的生成：通过与血管紧张素转化酶作用而使Ang的生物合成得到抑制，内源性Ang减少，导致血管舒张，血压下降，从而达到降压的效果。减少缓激肽的失活抗高血压药物,ACE对血压的调节作用,肾素-血管紧张素-醛固酮（RAAS）系统,血管紧张素转化酶(ACE),关键酶血管紧张素转化酶（ACE）是一种膜固定的金属蛋白酶，它能催化水解血管紧张素I，内调节血压的肾素-血管紧张素系统的,由于它是一个脂蛋白酶，因而使得它的结构和氨基酸组成难以测定。近年利用cDNA克隆技术已经测出人体ACE的全部氨基酸序列，它含有1306个氨基酸。ACE酶的羧基端贯穿双磷脂膜而被束缚，它有两个同源性的活性区域，分别被称为C区和N区。活性中心中含有一个Zn2+、质子化的精氨酸和疏水空腔。,血管紧张素转化酶也是缓激肽酶,缓激肽扩张血管、利尿、降低血压ACE大量存在于血管内皮细胞的膜表面血液中内源性AngI和缓激肽均可被其转化,1965年Ferreira从巴西蛇毒中分离出一种多肽类物质，能增强缓激肽的舒张血管作用，也能抑制ACE而呈现降压作用。1971年Ondetti人工合成Teprotide，是第一个应用于临床的ACE抑制剂。（但因是肽类，作用时间短，口服无效，只能注射给药）。1977年Ondetti等人根据ACE底物的化学结构推测出ACE的活性部位模型。1981年卡托普利(巯甲丙脯酸Captopril)上市，1984年依那普利(Enalapril)上市，目前，共有17种ACEI上市,ACEI发展史,发现,1971年从巴西毒蛇的蛇毒分离纯化出九肽替普罗肽(Teprotide，SQ20881)谷-色-脯-精-脯-谷-亮-脯-脯可抑制ACE替普罗肽口服无效共同特点：以末端为亮脯-脯；色-丙-脯；苯丙-丙-脯的多肽均有ACE抑制活性,（天-精-缬-酪-异-组-脯-苯）,血管紧张素,卡托普利(Captopril,1,1981)依那普利(Enalapril,2,1984)赖诺普利(Lisinopril,3,1987)培哚普利（Perindopril,4,1988)喹那普利(Quinapril,5,1989)雷米普利(Ramipril,6,1989),阿拉普利(Alacepril,7,1978年)替莫普利(Temocapril,8,1980年)地拉普利(Delapril,9,1990年)贝那普利(Benazepril,10,1990年)西拉普利(Cilazapril,11,1990年)福辛普利(Fosinopril,12,1991年),卡托普利,Captopril开博通、巯甲丙脯酸1-(2S)-2-甲基（3-巯基-1-氧代丙基）-L-脯氨酸(2S)-1-(2S)-3-mercapto-2-methylpropanoylpyrrolidine-2-carboxylicacid(EP),结构特点,二肽两个手性碳(S，S),巯基的作用,推断该酶有Zn2+用对Zn2+亲和力更大的功能基团取代羧基巯基烷酰基脯氨酸，对ACE的抑制活性又增大1000倍,D-3-巯基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸（Captopril）活性超过替普罗肽,Captopril与ACE相互作用,Captopril的合成,巯基保护,去保护,酰化,药物作用,第一个口服的ACE抑制剂舒张外周血管降低醛固酮分泌影响钠离子的重吸收降低血容量的作用不良反应皮疹，嗜酸性白细胞增高，味觉丧失及蛋白尿与结构中的巯基有关,Captopril的构效关系,依那普利(1984),苯丁酯脯氨酸巯基换成羧基增加氨基,成单乙酯，称（Enalapril）,为前药引入第二个羧基后，影响口服吸收,依那普利(Enalapril),改善吸收，可进入中枢体内水解，游离出羧基可选择性地与活性中心的结合很强的ACE抑制剂:抑制ACE作用比卡托普利强510倍长效：一日服用12次临床用于治疗高血压、心力衰竭和预防脑卒中,赖诺普利(1987，lisinopril),用赖氨酸取代L-丙氨酸无须酯化羧基活性很强口服吸收性好服用后24hr有效，不与血浆蛋白结合不经肝脏代谢，以原形经肾脏排泄,福辛普利（1991,Fosinpril）,含磷酰结构以磷酰基与ACE酶的Zn2+结合在体内可经肝或肾双通道代谢而排泄如肝功能不佳，在肾代谢如肾功能损伤，则在肝代谢无蓄积毒性,二、血管紧张素II受体拮抗剂,直接作用于血管紧张素II受体AngII是RAS发挥作用的活性物质，阻断AngII与受体结合就可阻断RAS的生物效应;AngII受体主要有ATl和AT2两种；AngII作用于AT1受体，引起血管收缩并刺激肾上腺皮质分泌醛固酮，后者可促进肾小管对钠离子的重吸收，使胞外容量增加，血量增加，血压升高,血管紧张素（AngII）,最强的升压活性物质升压效力比NA强4050倍在10-7的稀释液中仍有收缩血管作用导致血压上升强烈的收缩外周小动脉的作用，周围循环阻力增大，血压上升。促进肾上腺皮质激素合成和分泌醛固酮促使肾小管对Na+的重吸收，起到保Na+和存水的作用增加了血容和回心血量增加，血压升高另一个次要的因素，由于小静脉也收缩，回心血量增加，对血压的升高也起到一定的作用。,（天-精-缬-酪-异-组-脯-苯）,氯沙坦,洛沙坦Losartan2-丁基-4-氯-1-2-(1H-四唑-5-基)1,1-联苯-4-基甲基-1H-咪唑-5-甲醇,发现,开始寻找血管紧张素II受体拮抗剂1970s初得到沙拉新（8肽）对受体选择性差有部分激动作用未能用于临床,（天-精-缬-酪-异-组-脯-苯）,（Sar-精-缬-酪-缬-组-脯-丙),沙拉新,AngII,发现-肽的模拟,AngII,延长分子，活性提高10倍,优化,等排体置换,氯沙坦Losartan,提高十倍,对位取代,作用,第一个上市的血管紧张素II受体拮抗剂疗效与常用的ACE抑制剂相似具有良好的抗高血压、抗心肌肥厚、抗心衰、利尿作用作用特点Losartan对各种组织中的AT1受体有较高的亲和力和选择性对肾上腺受体、阿片受体、M胆碱受体、多巴胺受体、5-HT受体等无作用