第十章-抗原递呈细胞及抗原递呈.ppt

第十章抗原递呈细胞及抗原递呈,概念抗原递呈细胞抗原递呈,主要内容,Tcellsdonotrecogniseantigensdirectly,Y,Y,Y,Y,Y,Y,Proliferationandantibodyproduction,NoproliferationNocytokinerelease,Cross-linkingofsurfacemembraneIg,AntigensmustbeprocessedinordertoberecognisedbyTcells,Tcellresponse,NoTcellresponse,NoTcellresponse,NoTcellresponse,NoTcellresponse,ANTIGENPROCESSING,APC,Ag,B细胞,浆细胞,Ab,APC,Th细胞,Ag肽-MHC分子,T细胞,Tc细胞,能摄取、加工处理抗原，并将抗原递呈给T淋巴细胞的一类免疫细胞，在机体免疫应答中发挥重要作用，也称辅佐细胞（accessorycell）。,抗原递呈细胞(antigenpresentingcell,APC),广义APC所有有核细胞表达MHC类分子专职APC(professionalAPC)M，DC，B细胞等表达MHC类分子兼职APC(non-professionalAPC)内皮细胞，上皮细胞，激活的T细胞等某些因素刺激后表达MHC-类分子,几类主要APC的分布及其主要特性,抗原递呈（antigenpresentation）,抗原提呈细胞将抗原加工处理、降解为抗原肽片段并与胞内MHC分子结合，以抗原肽/MHC分子复合物的形式表达于APC表面,供T细胞识别,同时,APC表达的共刺激分子与T细胞表面相应配体结合,进而激活抗原特异性T细胞,产生免疫应答的过程。,内源性抗原（endogenousantigens）指细胞内产生的蛋白质抗原细胞产生的自身固有蛋白质胞内寄生病毒或其它病原体产生的蛋白质细胞恶性转化后产生的突变蛋白，即肿瘤抗原有核细胞内加工，由MHC分子递呈,Listeria,外源性抗原(exogenousantigens)指由细胞外进入细胞的蛋白质抗原细胞摄入的各种病原体在吞噬体中生长的病原体摄入的自身蛋白抗原递呈细胞内加工，由MHC分子递呈,概念抗原递呈细胞-树突状细胞-单核-巨噬细胞系统-B细胞抗原递呈,主要内容,1、树突状细胞（dendriticcell,DC）,典型树突状形态功能最强的APC,树突状细胞的来源,组织中未成熟DC-有效摄取抗原-强的加工、处理抗原能力（能合成MHCII类分子）-低表达共刺激分子-提呈抗原、刺激初始T细胞活化能力弱淋巴组织中成熟DC-抗原摄取能力下降高表达MHC分子及共刺激分子-有效提呈抗原、激活初始T细胞活化,Menu,F,B,树突状细胞的分化、发育和迁移,DendriticCellMaturation,树突状细胞分布与命名,Langerhanscell:表皮和上皮interstitialDC:心肺肾肝胃间质peripheralbloodDCveiledcell：输入淋巴管和淋巴液interdigitatingDC(IDC)：外周淋巴组织胸腺依赖区thymicDC(TDC)：胸腺髓质follicularDC(FDC)：淋巴滤泡,DC的生物学功能,*胞饮作用*吞噬作用*受体介导的内吞(FcR/CR/甘露糖受体）,抗原提呈,免疫调节,*激活初始T细胞，启动免疫应答*分泌细胞因子，调节免疫细胞分化发育*分泌趋化性细胞因子，趋化T/B细胞*利用未成熟DC诱导免疫耐受,概念抗原递呈细胞-树突状细胞-单核-巨噬细胞系统-B细胞抗原递呈,主要内容,骨髓,血液,组织,多能干细胞,髓样干细胞,单核母细胞,前单核细胞,单核细胞,单核细胞,巨噬细胞结缔组织：组织细胞肺：肺泡巨噬细胞肝：枯否细胞脾与淋巴结：游走与固定巨噬细胞浆膜腔：胸、腹腔巨噬细胞神经组织：小胶质细胞骨：破骨细胞关节：滑膜A型细胞,单核巨噬细胞系统细胞的分化和分布,1.表面标志MHC-I/II类抗原、粘附分子（LFA-1,ICAM-1)、共刺激分子(B7,CD40)、FcR、补体受体(CR1/3/4)、LPS受体(CD14)、CKR等2.分泌功能：-产生溶酶体酶、髓过氧化物酶、活性氧等-分泌细胞因子、补体、凝血因子等-产生前列腺素、白三烯、ACTH、内啡肽等,单核巨噬细胞系统生物学特征(mononuclearphagocytesystem,MPS),MPS的主要生物学功能,吞噬作用：吞噬颗粒抗原、受体（FcR和C3bR)介导的内吞、吞饮；杀伤：氧依赖和非依赖机制杀伤和消化病原体；参与免疫应答：-加工和递呈抗原，提供第二活化信号；-参与Th1细胞介导的细胞免疫的效应阶段。参与免疫调节:-正调：产生IL-1/12，TNF-a-负调：前列腺素、TGF-b,吞噬作用,抗原递呈作用,概念抗原递呈细胞-树突状细胞-单核-吞噬细胞系统-B细胞抗原递呈,主要内容,B淋巴细胞,可通过BCR途径和非特异性胞饮摄取抗原,三种APC细胞特征比较,概念抗原递呈细胞抗原递呈-内源性抗原递呈途径-外源性抗原递呈途径-CD1分子递呈途径,主要内容,抗原处理（antigenprocessing),APC细胞将胞浆内自身产生或摄入胞内的抗原消化降解成一定大小的抗原肽片段，以适合与胞内MHC分子结合。,递呈抗原的来源,*外源性抗原(exogenousantigen)：来源于APC外的抗原，通过溶酶体途径由MHCII类分子递呈给CD4T细胞。*内源性抗原(endogenousantigen)：细胞内合成的抗原，通过胞质溶胶途径由MHCI类分子递呈给CD8T细胞。,Y,Thesiteofpathogenreplicationormechanismofantigenuptakedeterminestheantigenprocessingpathwayused,Endogenousprocessing(Viralantigens),Exogenousprocessing(Streptococcal,Mycobacterialantigens),INTRACELLULARREPLICATION,EXTRACELLULARREPLICATION,Y,Eliminatedby:KillingofinfectedcellsbyCTLthatuseantigensgeneratedbyENDOGENOUSPROCESSING,Eliminatedby:AntibodiesandphagocyteactivationbyThelpercellsthatuseantigensgeneratedbyEXOGENOUSPROCESSING,Antigensgeneratedbyendogenousandexogenousantigenprocessingactivatedifferenteffectorfunctions,ENDOGENOUSPATHOGENS,EXOGENOUSPATHOGENS,概念抗原递呈细胞抗原递呈-内源性抗原递呈途径-外源性抗原递呈途径-CD1分子递呈途径,主要内容,内源性抗原递呈途径（MHC-I类分子途径）,内源性抗原被胞质溶胶中蛋白酶体降解为小分子抗原肽后，与MHC-I类分子结合，形成抗原肽/MHC-I类分子复合物，供CD8+T细胞识别的过程。如病毒抗原、肿瘤抗原，组织抗原等主要经此途径递呈。,Degradationintheproteasome,Proteasomecleavesproteinsandreleasespeptidesintothecytoplasm,Cytoplasmiccellularproteins,includingnon-selfproteinsaredegradedcontinuouslybyamulticatalyticproteaseof28subunits,Proteasome,theCytosolicMeatGrinderThatChopsUpProteins,ENDOPLASMICRETICULUM,CYTOSOL,Transportersassociatedwithantigenprocessing(TAP1&2),Transporterhaspreferencefor8aminoacidpeptideswithhydrophobicCtermini.,FateofMHCclassI,内源性抗原递呈的MHC-I类分子途径,Menu,F,B,内源性抗原递呈途径,内源性抗原（如病毒抗原、肿瘤抗原)胞质被蛋白酶体酶解抗原肽（含8-13个AA）经TAP转运至内质网形成抗原肽/MHC-I类分子复合物转运至APC表面递呈给CD8+T细胞识别,Menu,F,B,概念抗原递呈细胞抗原递呈-内源性抗原递呈途径-外源性抗原递呈途径-CD1分子递呈途径,主要内容,外源性抗原被APC摄取、加工、处理为抗原肽，与MHC-II类分子形成抗原肽/MHC-II类分子复合物，表达于APC表面，供CD4+T细胞识别的过程。,外源性抗原递呈途径（MHC-II类分子途径),Y,Pinocytosis,Phagocytosis,MembraneIgreceptormediateduptake,Uptakeofexogenousantigens,Complementreceptormediatedphagocytosis,Fcreceptormediatedphagocytosis,opsonization,Proteasesproduce24aminoacidlongpeptidesfromantigensDrugsthatraisethepHofendosomesinhibitantigenprocessing,Exogenouspathway,ProteinantigensInendosome,CathepsinB,DandLproteasesareactivatedbythedecreaseinpH,PathwayforPeptide+MHC-IIFormation,fromEndocytosisProteinsintoVesiclestoFormationofPeptidesonMHC-II,Needtopreventnewlysynthesised,unfoldedselfproteinsfrombindingtoimmatureMHC,InvariantchainstabilisesMHCclassIIbynon-covalentlybindingtotheimmatureMHCclassIImoleculeandforminganonomericcomplex,Intheendoplasmicreticulum,MHCclassIImaturationandinvariantchain,参与II类分子的组装和折叠；封闭II类分子的肽结合槽阻止II类分子与胞浆中内源性抗原结合引导组装后的MHC-II类分子转运至小室,Ii的作用,CLIP：classII-associatedinvariantchainpeptide,MHC-IIGoesfromGolgi(G)toMHC-IICompartment(MIIC)WherePeptideLoadingOccurs,LoadingofMHC-IIWithPeptidesFromtheExterior,Menu,F,B,外源性抗原递呈途径,外源性抗原新合成的MHC-II类分子（内质网中）吞噬小体li占据抗原结合槽溶酶体蛋白酶MIIC吞噬溶酶体liCLIP蛋白酶作用DM降解成1318AA小肽+CLIP脱落,暴露抗原结合槽抗原肽/MHCII类分子复合物转运至APC表面,供CD4+T细胞识别,吞噬、内吞、吞饮,Menu,F,B,概念抗原递呈细胞抗原递呈-内源性抗原递呈途径-外源性抗原递呈途径-CD1分子递呈途径,主要内容,CD1分子递呈途径,1.CD1的特征分五型：CD1A、B、C、D、E,与b2m组成二聚体；与MHCI/II类分子有30%同源性，无多态性；CD1表达于专职APC表面，还可存在于内体/溶酶体腔室中，酸性环境改变其构象，与抗原结合。2.抗原递呈特征主要递呈糖脂或脂类抗原，特别是分支杆菌的某些成分；递呈给CD4+T、CD8+T、CD4-CD8-T、NK1.1T细胞。,脂类抗原的CD1分子提呈途径,抗原递呈的三条途径,小结,MPS的生物学功能。成熟与未成熟DC的生物学特征及DC的生物学功能。试述内源性抗原递呈途径的过程。试述外源性抗原递呈途径的过程。,Menu,F,B,Menu,F,B,Menu,F,B,TheInsandOutsofAntigenPresentation,FunctionofAntigenPresentingCells,APCPresentExogenousAntigenstoCD4TCells,FunctionofAntigenPresentingCells,APCPresentEndogenousAntigenstoCD8TCells,MHC对抗原的交叉提呈,Cross-presentationofTumorAntigensbyDendrit