中医药治疗肺间质疾病.doc

中医药治疗肺间质疾病间质性肺疾病（interstitial lung disease ILD）是众多具有不同程度炎症和纤维化的急、慢性疾病，其病因诸多，发病机制、病理改变、自然演变过程、治疗方法和预后均有不同。然而，其临床表现颇为相似，主要为进行性呼吸困难、气短、干咳、杵状指，舌质暗红。X线胸片及肺CT示弥慢性阴影，限制性通气障碍，弥散功能降低和低氧血症。肺纤维化是间质性肺疾病的最终病理结局。虽然推荐的治疗方案首选糖皮质激素，但其副作用、禁忌症及部分病例疗效的缺乏使其使用在临床上受到限制，且缺乏有效的治疗手段而病死率高。这就意味着尝试用中医药治疗本病有着重要的理论和现实意义。1、肺纤维化的病名归属 目前尚不能以准确的中医病名进行归纳。近10年来多数学者根据临床表现而将其归为“肺疾”、“险证”、“咳嗽”、“肺胀”、“痰饮”、“肺痹”、”短气”等疾病范畴。病位主要在肺、脾、肾，病机涉及虚、瘀、痰、热等。其临床描述与“肺痿”最为相近。肺为娇脏，主气司呼吸，“肺伤善痿”。肺痿病名首见于金匾要略肺痿肺用痈咳嗽上气病：“寸口脉数，其人咳。口中反有浊唾涎沫者为肺痿之病。”尽管寸口脉数、咳嗽、吐浊唾涎沫不是ILD的典型症状，但ILD对肺功能的影响最终表现为肺活量、肺容量、弥散功能的减少和进行性限制性通气功能障碍。这与“肺叶干枯，不能振举，水精不能四布，五经不能并行”（医述），“肺叶枯燥、不能覆下，则翘举而气亦上逆”（医学衷中参西录）等有关肺痿的认识从本质而言是一致的，ILD患者由咳嗽渐致气短、气喘乃至喘脱的演变过程及紫钳、杵状指、反复感染的临床特点是肺痿由阳伤而及气血，由肺热津亏而及肺气虚冷的必然结果。2、肺纤维化的病因病机 中医学理论认为ILD的病位在肺，与脾、肾有密切相关，病性以虚证为主，本虚而标实，虚在肺脾肾，实在痰饮瘀血，本虚与标实相互影响，互为因果，形成因虚致实，因实致虚，虚实夹杂的病理特点。2.1 肺肾两虚为本虚 中医学认为ILD的发病与先天不足、禀赋薄弱、肺肾两虚有关。医门法律指出“肺痿者，其积渐而非一日，其寒热不止一端，总由肾中津液不输于肺，肺失所养，转枯转燥。然后成之”。 中医学认为，人体的呼吸运动主要与肺肾的功能密切相关。肺的主要生理功能是主气、司呼吸，素问五藏生成篇“诸气者，皆属于肺”和素问六节藏象论“肺者，气之本”都说明肺为五脏中与气关系最为密切的内脏，这是因为肺司呼吸，清气由肺吸入，是人体气的主要来源之一，肺司呼吸的功能正常与否，直接影响气的生成；肺主气的功能还体现在对全身气体的调节作用。呼吸固然是肺的功能，其中呼气是靠肺的宣发作用，吸气是靠肺的肃降作用，但是吸气的降纳，必需得到肾的摄纳。如清何梦瑶指出：“气根于肾，亦归于肾，故曰肾纳气，其息深深”。林识琴亦指出：“肺为气之主，肾为气之根。肺主出气，肾上纳气，阴阳相交，呼吸乃和”。这些论述都表明呼吸运动也依赖肾的功能正常。致病因子侵入人体，留滞肺内，损害肺脏，造成肺气亏虚，令气失所主，在脏腑则为短气、喘促、咳嗽，在肌表则为易感冒，在络脉则不能鼓动脉络则为痹阻等；肺病虚损，病穷及肾，则肾气虚弱，不能纳气归元，气浮逆于上，则为喘促，动则尤甚等、病初病在气分，日久则累及血分，因气能生血化津，肺肾气虚，津血生化乏力，久则阴液亦随之而亏，无以润肺养身则出现干咳、咽干、低热、消瘦等阴液亏虚之象，无以充络脉则见痹阻之征。22 痰瘀互阻，肺络痹阻为标实 肺主气、司呼吸，皮毛为肺之合，故邪毒可从肺系、肌表侵入肺络，与络中气血相搏，瘀凝阻滞，络脉痹阻而发病。临床所见急性间质性肺炎者，多以感受热毒最为多见，其特点是来势猛、邪势重、病情凶险，盖因肺为娇脏，不耐邪侵，一旦遭受邪势重的热毒侵袭则肺中津气消亡，肺络痹阻，而出现高热、呼吸困难、咳嗽等，若不及时扭转病势则可病及心肾，出现亡阴亡阳的危局。若邪热轻者，可经数年而累及肺络而为病，如内经“皮痹不已，复感于邪，内传于肺”而为肺痹之论。 肺主行水，为水之上源，在水液代谢过程中，继“脾气散精”之后，有“通调水道，下输膀胱”的作用；若肺气亏虚，津气散布失调，储为痰饮。肺主治节、朝百脉，助心脉而行血；若肺气不足，“肺中之血凝而留止”，产生瘀血。肾藏精，精生髓，髓生血，阴精亏虚，则血生化乏源，或阳气亏虚则血液运行无力，可导致血瘀。“肾者，水脏，主津液”，寄元阴元阳，具有蒸化水液，分清泌浊之功能，肾虚气化无权，水液停而为痰饮。痰和瘀可同时而成，也可因疾而致瘀，或因瘀而致痰，相互作用，相互影响，最终导致痰瘀同病，正如叶天士所言：“经年累月，外邪留著，气血皆伤，败瘀凝痰，混处经络”。痰瘀阻痹肺络则为胸闷、气短、面暗唇紫舌质紫暗等；流注关节则可形成杵状指。 需要进一步指出，痰瘀互结，可使元气耗损，气失健运，正如张锡纯所云：“诚以人身经络，皆有血融贯其间，内通脏腑，外灌周身，血一停滞，气化即不能健运”那样，造成正气更虚，邪恋难祛的局面，与肺纤维化病情进行性加重颇为相似。2.3 外邪侵袭是疾病恶化的要因：元气发于肾，通行全身，为各脏腑和诸经脉生理活动的原动力。卫气主于肺，有防御外邪入侵的功能。肺纤维化患者肺肾亏虚，御侮能力低下，再加上长期应用激素治疗，损伤机体免疫力，易导致外邪入侵，临床上以风热外邪多见，与体内的痰瘀交结，蕴久化热，使病情加重，而出现咳嗽、咯痰色黄、发热等。正如王九峰指出：“经以邪之所凑，其气必虚。肺合皮毛，风邪易袭，皮毛先受风邪，邪气以从其合。肺中津液，不归正化，凝结为痰，屡有伤风、咳嗽气促之患，喉间作痒，金水枯燥，可以知而无疑”。临床上，肺纤维化患者常因肺内反复感染而使咳嗽加重，甚至成为致死的诱因。而应用通补肺络法治疗可提高正气抗邪能力，减少感冒发生，从而使病情稳定好转。 总之本病的病位在肺络，初在气，久则及血，病机涉及虚、痰、瘀等多个方面，此言其常证。如论变证，若久病及心，心阳虚衰则为悸为肿为脱；若因外感，变证蜂起，为呼吸窘迫为喘脱，甚则阴阳离决而亡。3、肺纤维化的治则治法 肺纤维化的病机以肺肾两虚为本，痰浊瘀血为标，本着中医学补虚泻实的原则，补益肺肾、益气养阴、活血化瘀、化痰降浊为总的治则治法。清代俞昌指出的肺痿治则：“缓而图之，生胃津，润肺燥，下逆气，开瘀疾，止浊唾，”（医门法律）可以做为ILD辩证论治的依据。同时根据病程的不同阶段采用不同的治法。 对于应用大剂量皮质激素冲击疗法的初治患者，其阴虚内热之候比较明显，故以养阴清热为法，药用南沙参、麦冬、玄参、桑白皮、地骨皮、黄芩等，对于应用皮质激素而继发肺部感染的患者，其气阴两虚，痰热内壅之候同样明显，故以益气养阴，清热化痰为法，药用太子参、南沙参、苍术、白术、猪苓、茯苓、全瓜蒌、桑白皮等。对于长期应用小剂量皮质激素而病情无明显进展的患者，以益气养阴，活血化瘀为法，药用南沙参、黄芪、苍术、杏仁、桃仁、枳壳、郁金、等。对于肺部感染严重而引发呼吸衰竭的患者，着重清热化痰，活血化瘀疗法。药用桑白皮，薤白，苏子，葶苈子，杏仁，桃仁，川芎等。现代药理研究表明活血化瘀药物对肺纤维化的形成具有抑制作用，因此活血化瘀法必须贯彻ILD治疗始终。同时中药针剂的使用也为临床提供了便捷有效的途径。4、中药防治肺纤维化的动物实验研究4.1 丹参注射液用昆明种小白鼠丹参注射液肌肉注射1个月，观察到明显抑制博莱霉素A5所致的肺纤维化，使炎症细胞浸润明显减少，肺系数肺量（mg）体重（g）明显减轻，肺羟脯氨酸（HYP）含量明显减低。认为丹参对肺纤维化的保护作用与抗炎作用（对鹿角菜所致的炎症水肿及中性粒细胞释放溶酶体酶及中性粒细胞趋化性有明显抑制作用）有关。42 丹参酮IIA磺酸钠用该品15mgkg予SD大白鼠腹腔内注射观察对博莱霉素A5致鼠肺纤维化过程中影响，发现对某肺组织与浆脂质过氧化物（LPO）及羟脯氨酸含量，丹参酮加博莱霉素组各期含量均较单纯博莱霉素组显著降低。其肺泡炎症及纤维化病理组织学改变，丹参酮加博莱霉素组亦较单纯博莱霉素组轻。故认为丹参酮IIA磺酸钠防治肺纤维化作用机制与氧自由基清除作用有关。43 丹参水煎液 20%丹参水煎液每日1次灌胃15ml/16-20g，15-30天”，观察对博莱霉素A5模型组明显减轻（P001。肺泡炎性细胞及胶原纤维较模型组明显减少，故设想丹参丹参水煎液有阻止成纤维细胞向胶原纤维转化的作用。4. 4 汉防已甲素 予汉防已甲素每次50mg/kg 灌胃，每周3次，共4周，观察对博莱霉素A5小白鼠肺间质纤维化影响。发现汉防已甲素组可明显减少肺系数（P0.01；血清、支气管肺泡灌洗液肺组织中超氧化物歧化酶（SOD活力增加；肺组织HYP含量、血清血管紧张素转换酶（ACE）活力明显低于模型对照组，肺内细胞浸润程度减轻；胶原纤维明显减少，大体病理组织可见到肺组织表面小结节减少。质地软，体积较模型组明显小。与肾上腺皮质激素（氢化可的松每次 25mgkg）组作用相近。认为汉防已甲素是通过降低胶原含量及增加肺组织中SOD活力，加速氧自由基清除，随即减轻肺纤维化病变作用的。45 川芎嗪注射液予川芎嗪注射液（北京第四制药厂）25mg/kg共1个月肌肉注射，观察对博莱霉素A5小白鼠肺间质纤维化的影响，发现川芎嗪组肺系数明显减少。体重增加。肺HYP含量减少。BALF液中粒细胞数，蛋白含量均低于模型组及氢化考的松组。BALF、-葡萄糖醛酸酶（-g）及血浆的-g均高于模型组。认为对肺纤维化抑制作用优于氢化考的松组。46当归用丹参、当归20水煎液给博莱霉素A5肺纤维化小鼠灌胃每天 15ml，15-30天后发现与丹参组作用相近，但实验用药丹参剂量为丹参加当归剂量，似说明当归与丹参有相同作用，但两者相加并不能增加抗肺纤维化作用。当归主要作用机制可能与自由基防护作用有关。47 人参总皂甙 用油酸制作Wistar大鼠实验性呼吸窘迫综合征模型，并用人参总皂甙（GS）100mg/kg腹腔注射，观察到人参总皂甙组肺间质水肿、肺泡水肿、间质出血及灶性肺不张程度皆轻于损伤对照组。人参总皂甙组能保护SOD、活性（P0.01，减少机体血浆丙二醛（MDA）生成（P0.01。人参总皂甙有很强的抗氧化作用，减少型肺泡上皮细胞内空泡变性板层体，以上药理作用可能使人参总皂甙成为防治肺间质纤维化的药物。48 白藜芦醇甙用白藜芦醇甙（蓼科植物虎杖根茎提取的单体）2mgml生理盐水溶液5mg/kg，静脉注射30min后，用大鼠红细胞经冻融制成红细胞膜碎片封闭巨噬细胞系统加静脉注射011B4大肠杆菌灭活反复冻融成为内毒素粗制品，复制大鼠急性肺损伤模型，观察白藜芦醇甙对其的保护作用。发现白藜芦醇甙有降低肺湿干重比值及肺通透指数，减少BALF液中白细胞计数；减轻肺充血、出血、间质及肺泡水肿，肺泡萎缩及中性粒细胞浸润，降低肺组织丙二醛（MDA）含量，防止全血SOD活性及血浆谷胱甘肽（GSHpx）活性下降作用。这些作用亦使其具有防治肺间质纤维化作用。49半夏每日或隔日予气管内注入含石英尘40mg/ml造成实验性矽肺大鼠腹腔注射姜半夏1