耐药突变预防浓度-抗菌药物耐药研究新指标

耐药突变预防浓度(MPC)：抗菌药物耐药研究的新指标,拜复乐在MPC中的推广要点,首先必须明确，推广MPC并不能说服医生试用和如何使用拜复乐；MPC主要可以解决医生对拜复乐作为一线治疗而导致的耐药问题的疑虑从而增加拜复乐的处方量,目录,耐药是细菌性感染治疗面临的难题MPC及MSW的概念和临床意义氟喹诺酮类药物的MPC与MSWMPC的临床应用,耐药：细菌性感染治疗面临的难题,纵观细菌耐药现象，应该看到无论社区还是院内感染，既没有不耐药的细菌，也没有对细菌仍然保持完全抗菌活性的药物：耐青霉素类肺炎链球菌、耐大环内酯类化脓性链球菌、耐氨苄西林流感嗜血杆菌、社区获得性MRSA、多重耐药志贺菌、多重耐药结核等已经成为社区感染治疗的主要难题产ESBLs肠杆菌、MRSA、VRE(耐万古霉素肠球菌)、多重耐药以及泛耐药非发酵菌正成为威胁住院患者生命安全的超级杀手,目录,耐药是细菌性感染治疗面临的难题MPC及MSW的概念和临床意义氟喹诺酮类药物的MPC与MSWMPC的临床应用,“防突变浓度（MPC）”和“突变选择窗（MSW）”,MPC概念,MPC是指：防止第一步耐药突变菌株选择性增殖所需的最低抗菌药物浓度，在此浓度下，病原菌必须同时发生两步以上突变才能生长；或指：在一个菌群中，对第一步耐药变异菌株的最小抑菌浓度（MIC）,MSW概念,介于MIC和MPC之间的抗生素血药浓度实质上是药物的“危险地带”可以加速耐药亚群的选择,MSW,敏感菌株被抑制第一步突变菌株不被抑制耐药亚群选择性增殖,用药后时间,血清或组织药物浓度,MPC,MIC,MSW概念,MPC的临床意义,在经标准药敏试验证实为敏感的菌株中，发现第一步耐药突变菌株阐明了耐药菌株的选择和增殖机制提出了有助于预防耐药亚群选择性增殖的抗生素应用策略最重要的是，提供了一种降低耐药性的方法,MSW临床意义,易感菌株和出现第一步突变的菌株均不被抑制，没有耐药菌株的选择增殖,抗生素浓度MPC,耐药菌群被选择扩增,抗生素浓度在MSW内,药物浓度在MSW之上时间越长，越有利于清除病原菌,氟喹诺酮类MPC与MSW,图：不同药代动力学情况下细菌生长曲线与MPC关系,目录,耐药是细菌性感染治疗面临的难题MPC及MSW的概念和临床意义氟喹诺酮类药物的MPC与MSWMPC的临床应用,各抗菌药物对细菌耐药的诱导不同,深入的研究发现，细菌耐药的发生与抗菌药物应用具有必然联系但不同类别药物以及同一类别药物中不同产品，对细菌耐药的诱导是不同的,氟喹诺酮类药物的作用靶位,传统观点：革兰氏阴性菌：DAN旋转酶是主要作用靶位革兰氏阳性菌：拓朴异构酶IV是主要作用靶位,传统观点并不完善,新型氟喹诺酮类药物具有双重功效作用于两个靶位,环丙沙星左氧氟沙星诺氟沙星曲氟沙星培氟沙星,作用于拓扑异构酶,加替沙星莫西沙星吉米沙星,同时作用于拓扑异构酶和DNA旋转酶,MasayaTakei，etal.AntimicrobAgentsChemother.2001December;45(12):35443547.GarrisonMW，etal.DiagnMicrobiolInfectDis.2003Dec;47(4):587-93.,左氧氟沙星对肺炎链球菌抗菌活性跟据MPC值判断,0,1,2,3,4,5,6,1,6,12,18,24,左氧氟沙星血药浓度MSW的时间：0小时,小时,抗生素血药浓度,MPC908ug/ml,MIC901ug/ml,7,8,加替沙星对肺炎链球菌抗菌活性跟据MPC值判断,MPC902ug/ml,MIC900.5ug/ml,加替沙星血药浓度MSW的时间：6小时,小时,抗生素血药浓度,莫西沙星对肺炎链球菌抗菌活性跟据MPC值判断,莫西沙星血药浓度MSW的时间：24小时,小时,抗生素血药浓度,MPC901ug/ml,MIC900.125ug/ml,吉米沙星对肺炎链球菌抗菌活性跟据MPC值判断,吉米沙星血药浓度MSW的时间：9小时,小时,抗生素血药浓度,MPC900.5ug/ml,MIC900.063ug/ml,氟喹诺酮类MPC与MSW,不同氟喹诺酮类药物MPC与MSW差异主要源于其本身的抗菌作用特征细菌DNA旋转酶、拓扑异构酶为喹诺酮类作用靶位，由于各种药物结构差异，特别是7、8为侧链的修饰，导致了它们在作用靶位的倾向性不同如对肺炎链球菌，左氧沙星、司巴沙星、环丙沙星的主要作用靶位为DNA旋转酶，而8位侧链含甲氧基的莫西沙星与加替沙星为DNA旋转酶和拓扑异构酶双作用位点药物,氟喹诺酮类MPC与MSW,由此导致两类药物在耐药发生上产生巨大差异：对单位点药物，一当细菌靶位变异便会出现显著耐药菌株双位点药物的单一靶位变异不会改变药物的杀菌效果，也即：即或第一步变异产生，低浓度药物也可以消除变异菌株，避免进一步的变异累加而产生高水平耐药细菌因此临床中可以看到不同种类氟喹诺酮类既存在交叉耐药，也存在耐药分离现象,目录,耐药是细菌性感染治疗面临的难题MPC及MSW的概念和临床意义氟喹诺酮类药物的MPC与MSWMPC的临床应用,MPC临床应用如何避免细菌耐药,细菌之所以出现耐药是因为抗菌药物存在MIC和MPC之间的MSW如果要避免细菌耐药就必须是MSW关闭，MSW愈小，抗菌药物处在该窗口的时间愈短，细菌耐药可能性就愈小,提高给药剂量难以推广应用,提高给药剂量，使抗菌药物浓度始终保持在MPC之上这样既可以杀灭所有细菌，也可以克服耐药菌的出现但实际上，由于药物安全性问题，临床用药无法保证无限制的提高用药剂量因此该方法实际难以在临床加以推广应用,尽量选择耐药MSW窄的抗菌药物,氟喹诺酮类药物由于其结构差异，不同药物MPC和MSW差别明显结合现有推荐药物给药剂量与药代动力学特征，左氧氟沙星（500mg，qd）、加替沙星（400mg，qd）、吉米沙星（320mg，qd）、莫西沙星（400mg，qd）Cmax分别为5.7、4.2、1.5、4.5mg/L，对肺炎链球菌MPC分别为8、2、0.5、1mg/L由此推测用药后药物浓度处于MSW的时间依次左氧氟沙星加替沙星吉米沙星莫西沙星因此莫西沙星对细菌耐药选择显著低于环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星等，对于呼吸道感染应优先选择这些药物,SmithHJ,etal.AntimicrobialAgents&Chemotherapy,2004,48:3954-3958,加拿大对肺链耐喹诺酮的监测,加拿大连续近20年肺炎链球菌耐喹诺酮类监测证明，长期应用左旋氧氟沙星，是细菌对喹诺酮类耐药原因：加拿大自1986年开始应用环丙沙星，1998年开始应用左氧氟沙星肺炎链球菌对喹诺酮类耐药从1988年开始逐年上升，到2002年达最高峰，约5%2001年加替沙星、莫西沙星应用于临床，2003年超过左氧氟沙星用量，但细菌耐药从2003年却逐年下降，至2006年仅为1%,随着耐药性的增加，临床上使用各种抗生素的比率下降越来越多地使用广谱、昂贵、不必要使用的抗生素联合治疗越来越普遍开发新抗生素并不是解决抗生素耐药问题的唯一方法,抗生素耐药的后果、解决方法,保护现存抗生素，并推广其使用至关重要MPC代表了抗生素耐药领域最重要的学术进展，是解决耐药问题的方法之一,后果：,解决方法：,抗生素使用策略过去和未来,过去的策略应用窄谱抗生素使用药物最小剂量（可能基于临床研究数据）抗生素治疗时间被没有必要地延长.,出现抗生素耐药,后果,未来的策略早期使用更强效的抗生素(不必是广谱抗生素)使用更适合的剂量(可能是更高剂量)和更适合的用药间期（更频繁）使用更适合的抗生素