第十一章核苷酸代谢-2016年-简

第十一章核苷酸代谢(NucleotideMetabolism)要点,核苷酸的生物学功能图示：,构成核酸的基本单位,组成辅酶,参与代谢和生理调节,储存能量（ATP）,核苷酸,核苷酸是否是人体营养必须物质？Why？,体内嘌呤核苷酸的合成有两条途径：利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及CO2等简单物质为原料合成嘌呤核苷酸的过程，称为从头合成途径(denovosynthesis)，是体内的主要合成途径。利用体内游离嘌呤或嘌呤核苷，经简单反应过程生成嘌呤核苷酸的过程，称重新利用(或补救合成)途径(saluagepathway)。,除某些细菌外，几乎所有生物体都能合成嘌呤碱。业已证明嘌呤碱的前体物均为简单物质：氨基酸、CO2和一碳单位等,（一碳单位）,嘌呤环合成的原料来源,嘌呤核苷酸的从头合成主要在胞液中分两段进行：1合成次黄嘌呤核苷酸(inosinemonophosphateIMP)；2然后IMP通过不同途径分别生成腺嘌呤核苷酸（adenosinemonophosphate，AMP）和鸟嘌呤核苷酸（guanosinemonophosphate，GMP）。,1.IMP的合成：IMP的合成包括11步反应：,前述反应生成的IMP并不堆积在细胞内，而是迅速转变为AMP和GMP。AMP与IMP的差别仅是6位酮基被氨基取代。此反应由两步完成：(1)天门冬氨酸的氨基与IMP相连生成腺苷酸代琥珀酸(adenylosuccinate)，由腺苷酸代琥珀酸合成酶催化，GTP水解供能。(2)在腺苷酸代琥珀酸裂解酶作用下脱去延胡索酸生成AMP。GMP的生成也由二步反应完成：(1)IMP由IMP脱氢酶催化，以NAD为受氢体，氧化生成黄嘌呤核苷酸(xanthosinemonophosphate,XMP)。(2)谷氨酰胺提供酰胺基取代XMP中C2上的氧生成GMP，此反应由GMP合成酶催化，由ATP水解供能：,2.由IMP生成AMP和GMP,要参与核酸的合成，一磷酸核苷必须先转变为二磷酸核苷再进一步转变为三磷酸核苷。二磷酸核苷由碱基特异的核苷一磷酸激酶(nucleosidemonophosphatekinase)催化，由相应一磷酸核苷生成。例如腺苷激酶催化AMP磷酸化生成ADP：,3.一磷酸核苷磷酸化生成二磷酸核苷和三磷核苷,大多数细胞更新其核酸(尤其是RNA)过程中，要分解核酸产生核苷和游离碱基。细胞利用游离碱基或核苷重新合成相应核苷酸的过程称为补救合成(saluagepathway)。与从头合成不同，补救合成过程较简单，消耗能量亦较少。由二种特异性不同的酶参与嘌呤核苷酸的补救合成。腺嘌呤磷酸核糖转移酶(Adeninephosphoribosyltransterase,APRT)催化PRPP与腺嘌呤合成AMP：,补救合成途径：,人体由嘌呤核苷的补救合成只能通过腺苷激酶催化，使腺嘌呤核苷生成腺嘌呤核苷酸：,嘌呤核苷酸补救合成是一种次要途径。其生理意义一方面在于可以节省能量及减少氨基酸的消耗。另一方面对某些缺乏主要合成途径的组织，如人的白细胞和血小板、脑、骨髓、脾等，具有重要的生理意义。,第二节嘧啶核苷酸的合成代谢,嘧啶核苷酸合成也有两条途径：即从头合成和补救合成。这里论述从头合成途径。(一)嘧啶核苷酸的从头合成与嘌呤合成相比，嘧啶核苷酸的从头合成较简单，同位素示踪证明，构成嘧啶环的N1、C4、C5及C6均由天冬氨酸提供，C3来源于CO2，N3来源于谷氨酰胺：,嘧啶环合成的原料来源,嘧啶核苷酸的合成是先合成嘧啶环，然后再与磷酸核糖相连而成的。,1.尿嘧啶核苷酸(UMP)的合成，由6步反应完成：,三磷酸尿苷(UTP)的合成与三磷酸嘌呤核苷的合成相似：,2.UTP和CTP的合成,三磷酸胞苷(CTP)由CTP合成酶(CTPsynthetase)催化UTP加氨生成。动物体内，氨基由谷氨酰胺提供，在细菌则直接由NH3提供。此反应消耗1分子ATP：,由UTP合成CTP,各种核苷酸合成的关系,核苷酸的分解代谢,食物中的核酸多与蛋白质结合为核蛋白，在胃中受胃酸的作用，或在小肠中受蛋白酶作用，分解为核酸和蛋白质。核酸主要在十二指肠由胰核酸酶(pancreaticnucleases)和小肠磷酸二酯酶(phosphodiesterases)降解为单核苷酸。核苷酸由不同的碱基特异性核苷酸酶(nucleotidases)和非特异性磷酸酶(phosphatases)催化，水解为核苷和磷酸。核苷可直接被小肠粘膜吸收，或在核苷酶(nucleosidases)和核苷磷酸化酶(nucleosidephosphorylases)作用下，水解为碱基，戊糖或1-磷酸戊糖：,嘌呤核苷酸可以在核苷酸酶的催化下，脱去磷酸成为嘌呤核苷，嘌呤核苷在嘌呤核苷磷酸化酶(purinenucleosidephosphorylase,PNP)的催化下转变为嘌呤。嘌呤核苷及嘌呤又可经水解，脱氨及氧化作用生成尿酸：,嘌呤的分解代谢,嘌呤核苷酸的分解代谢,哺乳动物中，腺苷和脱氧腺苷不能由PNP分解，而是在核苷和核苷酸水平上分别由腺苷脱氨酶(adenosinedeaminase,ADA)和腺苷酸脱氨酸(AMPdeaminase)催化脱氨生成次黄嘌呤核苷或次黄嘌呤核苷酸。它们再水解成次黄嘌呤，并在黄嘌呤氧化酶(xanthineoxidase)的催化下逐步氧化为黄嘌呤和尿酸(uricacid)。ADA的遗传性缺乏，可选择性清除淋巴细胞，导致严重联合免疫缺陷病(Severecombinedimmunodeficiencyolisease,SCID)。,体内嘌呤核苷酸的分解代谢主要在肝脏、小肠及肾脏中进行。正常生理情况下，嘌呤合成与分解处于相对平衡状态，所以尿酸的生成与排泄也较恒定。正常人血浆中尿酸含量约0.120.36mmol/L(26mg/dl)。男性平均为0.27mmol/L(4.5mg/dl)，女性平均为0.21mmol/L(3.5mg/dl)左右。当体内核酸大量分解(白血病、恶性肿瘤等)或食入高嘌呤食物时，血中尿酸水平升高，当超过0.48mmol/L(8mg/dl)时，尿酸盐将过饱合而形成结晶，沉积于关节、软组织、软骨及肾等处，而导致关节炎、尿路结石及肾疾患，称为痛风症。痛风症多见于成年男性，其发病机理尚未阐明。临床上常用别嘌呤醇(allopurinol)治疗痛风症。,嘧啶核苷酸的分解代谢,嘧啶核苷酸的分解代谢途径与嘌呤核苷酸相似。首先通过核苷酸酶及核苷磷酸化酶的作用，分别除去磷酸和核糖，产生的嘧啶碱再进一步分解。嘧啶的分解代谢主要在肝脏中进行。分解代谢过程中有脱氨基、氧化、还原及脱羧基等反应。胞嘧啶脱氨基转变为尿嘧啶。尿嘧啶和胸