NSAID相关性胃肠粘膜损伤的防治

NSAID相关性溃疡的防治,黄曜勇息烽县中医医院,NSAIDsNon-steroidalanti-inflammatorydrugs,肿瘤,外科,血管,NSAIDS,风湿,呼吸,心内,目前NSAIDs广泛用于临床所涉及的学科:,消化,神经,让阿司匹林更广泛地服务于大众,美国迈阿密大学Hennekens教授,NSAIDs广泛用于临床但副作用大大限制了其使用,每5000例接受阿司匹林治疗的患者中，会出现1例呕血病例,但阿司匹林每治疗1000例患者，每年就会阻止19例严重血管事件的发生,弊,利,主要副作用糜烂性食道炎糜烂性胃炎:半数内镜下消化性溃疡:10-25%上消化道出血:1-2%,下消化道损伤及出血,使用NSAID的患者易患反流性食管炎,RefluxesophagitisLAGradesAD.,反流性食管炎:内镜下可见食管粘膜破坏，上皮化生在因患骨关节炎而使用非选择性NSAIDs的患者中，糜烂性食管炎的患病率为21%.,A,B,C,D,NSAID-相关消化性溃疡,多数口服非选择性NSAID的病人每次服药后都会引起一些胃损害；大约1530%的使用NSAID的患者每次服药后都会产生内镜可见的溃疡，这些溃疡通常都很轻微；与非选择性NSAIDs比较，COX-2选择性NSAIDs减少消化性溃疡的发生率。那些暴露于危险因子或同时需要服用小剂量阿司匹林的患者仍然有可能发生消化性溃疡。,PhotoreproducedfromtheInteractiveAtlasofGastroenterologyHawkeySilversteinetal2000,致病机制,NSAID对胃粘膜的损伤机制,局部作用:渗透到粘膜上皮细胞内系统作用:,花生四烯酸,前列腺素,COX,生理,病理炎症,1,2,阿斯匹林,NSAIDs胃粘膜损伤,临床特点内镜下胃粘膜损伤程度与临床症状相关性差无症状或无痛1536%以并发症起病58%一项低剂量Aspirin无消化道症状志愿者内镜结果发现糜烂或溃疡病变占48%PU以胃溃疡为多,潜在的致命性出血性溃疡,NSAIDs导致胃粘膜损伤高危因素,服用NSAID者增加46倍胃肠道损伤的风险,LaineL.RevGastroenteroldisord.2003;3(4)30-39,NSAIDs胃粘膜损伤风险,用药时间好发阶段：治疗最初的3个月1月内危险指数9.8，且剂量依赖性1月危险指数2.8长期使用发生率增加,NSAIDs胃粘膜损伤风险,2，剂型胃肠外给药（肌注，肛栓剂）肠溶Aspirin片剂,剂型并不能改变其胃粘膜损害危险,争议!,剂量增加是否加重不良反应？,NSAIDs胃粘膜损伤风险,3，剂量剂量与危险指数正相关高剂量倍常规剂量，风险增加低剂量Aspirin也可发生,低剂量Aspirin的安全性？,观察903例心血管疾病长期服用Aspirin患者低剂量75225mg/d平均随访45月,上消化道出血住院41例(4.5%)危险因素有PU或UGI出血史(RR3.1)Aspirin剂量100mg/d(RR1.8)安全因素同时服用抑酸药(RR0.22)同时服用硝酸盐类药物(RR0.73),SerranoP,etal.AlimentPharmacolTher2002;16:1945-53,Weiletal1995,Aspirin,aloneorwithanotherNSAID,increasestheriskofupperGIcomplications,NSAIDs胃粘膜损伤风险,NSAID药物种类非选择性吲哚美辛、布洛芬、Aspirin有选择性美洛西康、尼美舒利高选择性COX-2抑制剂昔布类,非选择性NSAIDs发生GI损伤风险,AnnRheumDis2004；637：59,COX-2抑制剂,随机对照临床试验荟萃分析GI风险低于传统的NSAID特别是严重的致死性的GI并发症危险性明显减少心血管事件风险增加（罗非昔布，塞来昔布）心肌梗塞、血管栓塞潜在预防结肠腺瘤发展,COX-2抑制剂,2006年9月美国FDA公告指出:NSAIDs基本上都有潜在的心血管风险消化道出血风险罗非昔布（万洛）撤出市场-心血管风险FDA（FoodandDrugAdministration）要求药物说明书注明塞来昔布（西乐葆）心血管、胃肠道危险，加上警告黑框要求所有非甾体抗炎类处方药的制造商修改说明书，加上同样的黑框警告,Laineetalgastrol2004,127(2),服用非选择性NSAIDs发生消化性溃疡的危险性与服用非COX-2选择性NSAIDs合用小剂量阿司匹林是一样的,对照组n=410,阿司匹林n=406,罗非昔布+阿司匹林n=399,布洛芬n=400,累积溃疡发病率(%),*p0.001versusplacebo+aspirin,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,*,*,COX1-COX2COX1缺陷小鼠无胃粘膜损害给予非选择性NSAID产生粘膜损害研究;正常人胃肠粘膜有COX2mRNA表达COX2缺陷小鼠可诱发实验性结肠炎选择性COX2抑制剂可加重,界限不清,国外医学内科分册2002,243,1120,NSAIDs胃粘膜损伤风险,Hp与NSAID相互独立的危险因子，两因素共存显著增加消化性溃疡出血的危险性（6.13倍）根除Hp期望预防消化性溃疡复发根除Hp对长期服用NSAID者有益处，但不足以预防其相关溃疡病复发,Maastricht-2005共识,HP阳性有用药史,HP阳性无用药史,HP阴性有用药史,HP阴性无用药史,PU的发生率各50,BarkinJ.AmJMed1998,105(5A),22S-27S,根据HP感染及NSAID用药,Huangetal2002,HP感染与使用NSAID相互增加发生消化性溃疡的风险,发生溃疡病人的比例(%),NSAIDusers,controls,100,80,40,20,0,60,H.pylori-positiven=180,H.pylori-negativen=205,H.pylori-positiven=127,H.pylori-negativen=149,NSAIDusers,controls,怎样预防副作用？?,患者一定要用吗？,心内医生,消化医生,预防NSAIDs的副作用,攻击因子胃酸/胃蛋白酶幽门螺杆菌感染NSAID吸烟,防御因子粘液-碳酸氢盐屏障粘膜屏障粘膜血流前列腺素上皮细胞新生,攻击因子增强,防御因子减弱,攻击因子增强+防御因子减弱,格言无酸便无溃疡。无酸，无Hp,便无溃疡。NSAID溃疡,消化性溃疡病因认识的演变,1，胃粘膜保护剂:米索前列醇2，抑酸剂:PPI及H2R拮抗剂3，根除HP4，COX2抑制剂替代NSAIDs,常用抑酸药,H2-受体拮抗剂：H2RA（Histamine-2ReceptorAntagonists)西米替丁、雷尼替丁法莫替丁、尼扎替丁质子泵抑制剂：PPI（ProtonPumpInhibitors）奥美拉唑、兰嗦拉唑爱索镁拉唑泮妥拉唑、拉贝拉唑、雷贝拉唑,循证医学结果112个临床随机对照试验结果荟萃分析,循证医学不支持H2RA,ArchInternMed2005；165：189.,传统NSAIDs和COX-2抑制剂比较？,传统NSAIDs抗炎镇痛效果好经济NSAIDs相关性GI病风险增加心血管事件也有？NSAIDs对心血管有保护作用？Aspirin?,选择性COX-2抑制剂存在相关性GI风险下降抗炎镇痛效果不如传统NSAIDs心血管事件风险增加价格昂贵，用在高危组,1,立即停用NSAID，常规剂量及疗程PPi,2,情况不允许可换用特异性COX2抑制剂,3,不能停用NSAID，常规选用PPi（H2R效果差）,4,同时检测HP，并根除,5,溃疡愈合后,如不能停用NSAID，常规选用PPi或米索前列醇,NSAID溃疡的预防,长期NSAID争议PPI预防,长期用NSAID的溃疡高危人群；既往溃疡病史、同时用抗凝药或激素高龄或严重伴随病常规选用PPi或米索前列醇，其他药物效果差，不推荐使用。,已明确的:,Seager84(5):1330-1341.,GrahamDY.JGastrolhepatol2005,3,55-9,其机制不明：但是前列腺素的抑制将不是主要原因。药物在局部粘膜所导致的通透性的改变推测为主要致病机制。出血的机制主要还是缘于抗凝机制通过抑制环氧化酶影响血小板的凝血机制。,DavidBjorkman。JMed.1998;105(5A):17S21S.EuroJGastroenterology&Hepatol2002,14:11771178,three-hithypothesis,NSAIDs酸性成分直接损伤膜磷脂损伤线粒体,细胞能量耗竭、大量自由基产生破坏细胞间结构完整性,肠道粘膜通透性增加黏膜屏障受损,NSAIDs小肠粘膜损伤,小肠溃疡小肠出血蛋白质丢失性肠病回肠吸收功能障碍、肠通透性升高,服用NSAIDs患者，胃镜检查未发现胃黏膜损伤,如出现不明原因的贫血及低白蛋白血症,应注意是否存在NSAIDs相关性肠病！,预防:COX2抑制剂,英国:8076例使用NSAIDs的患者随机双盲1年后下消出血消炎痛:0.9%COX2抑制剂0.41%(ROFECOXIL),NSAIDs相关性肠病的防治,停用NSAIDs症状和组织学改变可在几天内改善缺乏疗效确切药物和循证医学资料水杨酸制剂有一定效果SASP、新型5-ASA制剂皮质激素硫糖铝抗菌素无治疗意义甲硝唑抑制线粒体的氧化磷酸化,NSAIDs相关性GI病防治策略,评估潜在危险因素心血管事件（CV）的高危人群？NSAIDs相关性GI病的高危人群？严格用药适应证是否需要服NSAID？疗程？剂量？,根据相关风险制定相对安全有效方案降低相关GI并发症的风险,临床PPI使用,1、PPI作用机制口服后浓聚于壁细胞分泌小管周围，并转变为有活性的次磺酸和亚典酰胺。后者的硫原子与H+,K+-ATP酶结合，从而不可逆地抑制H+泵功能，抑制基础胃酸与最大胃酸分泌量，作用持久。哪么，你知道PPI的适应症有哪些吗？,PPI,十二指肠溃疡十二指肠溃疡po,20mg/d,24周溃疡可愈合。大量临床与实验证实，本品与H2受体拮抗剂相比愈合率高，临床症状缓解快。对H2受体拮抗剂治疗6周无效的十二指肠溃疡改用本品20mg/d，4周愈合率仍达80%。胃溃疡胃溃疡po,20mg/d，48周即可愈合，对H2受体拮抗剂治疗3个月以上无效的胃溃疡，改用本品20mg/d,8周愈合率为71%。反流性食管炎反流性食管炎po,2040mg/d，46周可治愈，并可显著降低食管内酸度。Zollinger-Ellison综合征Zollinger-Ellison综合征po,60mg/d为疗效最好的治疗剂量。幽门螺杆菌幽门螺杆菌（helicobacterpylori,HP）近年来研究提出HP的感染与溃疡病的发生及十