有机化学反应机理的方法.doc

7第2章 研究有机化学反应机理的方法第2章 研究有机化学反应机理的方法学时数：3 通过本章的学习和讲解，使学员们了解到研究有机化学反应机理的一些主要方法，以便在以后的科研中灵活地加以应用。具体需要了解的内容有： 1“结构与机理von Richter反应”：主要介绍von Richter反应，使学员们了解历史上对此反应机理研究的艰难历程。应用唯物辩证的观点看待von Richter反应机理的提出过程：人类正是在实践、认识、再实践、再认识过程中，不断地修正错误、提出新的见解、并以一些事实加以验证，直至逐渐地向着真理接近。 2“活泼中间体”：要求了解检测反应过程中的活泼中间体的重要作用，以及检测中间体的一些主要方法，根据反应过程中所形成的活泼中间体提出反应机理的重要意义。 3“立体化学相关性”：要求了解在化学反应过程中立体化学特性为其机理研究提供的重要线索，并介绍检测立体化学的一些主要的仪器和方法。 4“反应物和产物的构型联系”：要求了解如何把反应物的构型和产物的构型联系起来的方法，将这两种构型进行对比后，找出反应物与已知构型的产物之间的内在关系，从而确定反应物转化为产物的过程，最终确定反应机理。 5“1,5H迁移机理的研究”：要求了解历史上研究1, 5H迁移反应所采用的手性方法和同位素标记方法结合使用的例子。 物理有机化学研究的主要对象是物质的结构和性能的关系，而这则需要借助于对反应物机理的研究。提出的反应动力学机理必须能够解释实验观察到的各种现象和事实，如反应动力学、分子轨道对称性、中间体和副产物的产生等。机理研究首先要求人们了解所研究对象的结构，如苯的硝化就不如甲苯快，而硝基苯的硝化则更差，这说明物质的结构对反应活性的影响是很大的，它们之间存在着极其密切的关系。正因为如此，要研究有机物质的反应活性，就必须已知其结构，但由于客观条件的限制，有时无法正确地确定结构；在研究反应机理时，由于检测和分离技术的限制，对一些中间体，特别是极其活泼的中间体，不能及时监测到；还由于人门认识上的局限性，提出的反应机理往往不够完善，甚至是错误的，但人类正是在这种不断地修正错误、提出新的见解、并以一些事实加以验证的过程中，才逐渐地向着真理接近的。 我们先来列举一些典型事例，说明人们对反应事实的认识过程。首先，看看从物质的结构来确认反应机理；第二，活泼中间体的确认过程；第三，立体化学相关性；第四，从反应物和产物的构型之间的联系来确认反应机理。2.1 结构与机理von Richter反应 1871年von Richterfn rikt（冯里克特）报道，硝基苯在高温下，于乙醇水溶液中与氰化钾反应得到苯甲酸和亚硝酸钾。 他进一步研究发现，对位取代硝基苯以550%产率生成间位取代苯甲酸，同时还有一定量的“酸性焦油”。 直到1953年后，J. F. Bunnett（布纳特）等人 J.F.Bunnett，M. M. Rauhut，D. Knutson and G. E. Bussell，J. Am. Chem., 1954，76，5755.才第一个提出了该反应的假设！他们认为氰离子在反应中扮演了双重角色，即先作为亲核试剂对硝基苯进行加成反应，然后再作为碱试剂使亚硝基发生消除反应。图21 经历芳香腈中间体的von Richter反应机理强调 CN-在反应中的双重作用：既充当亲核试剂进攻硝基的邻位，又作为碱性试剂消除氰基位置上的氢。 硝基离去基团位置上氢的来源：来自于溶剂。 根据上述机理可以预测，如果反应在D2O/EtOD中进行时，会有一个D进入羧基的邻位上，事实确实如此。 1956年，Bunnett等 J.F.Bunnett and M. M. Rauhut，J. Org. Chem., 1956，21，944又发现2-硝基萘与KCN在回流着的乙醇/水中生成1-萘甲酸。 但1-氰基萘和1-萘甲酰胺在同样的条件下却不发生水解反应，这至少提示我们，1-氰基萘和1-萘甲酰胺都不是von Richter反应的中间体。 间-氯氰基苯在同样的条件下至多水解至酰胺，而不会水解到苯甲酸，这进一步说明，氰基苯也不是von Richter反应的中间体。 于是，Bunnett等修订了他们以前设想的机理，提出了下列反应机理：图22 不经历芳香腈或酰胺的von Richter反应机理强调第4和7步产物中的氧的来源：第4步产物中的氧来自于水，第7步来自于硝基。 Samuel D. Samuel，Chem. Ind(London)，1960，1318（塞缪尔）于1960年证实von Richter产物的羧酸中，一个氧来自水，一个氧来自硝基，上面的机理与此相符合。 在Samuel进行其实验的同一年中，Rosenblum M. Rosenblum，J. Am. Chem. Soc.，1960，82，3796（罗森布拉）重读了von Richter的原始论文，发现所报道的亚硝酸根离子的生成是从计量学“推导”出来的，并没有真正地用实验加以证明。当Rosenblum对对-氯硝基苯的von Richter反应中的NO2-进行定量时，他发现若按所产生的间-氯苯甲酸的产率计算则低3%。实际上，他发现的是氮气，其生成量基本上与间-氯苯甲酸的量相当。Rosenblum进行的亚硝基氮的标记实验表明，生成的N2，一个来自于亚硝基，一个来自于氰根。但Rosenblum把15NH3加入到正在进行的反应中，发现所产生的N2都是。因此，N2并不是由NO2-和NH3反应产生的。这表明，N2的生成必然是在反应过程中发生的。 通过以上研究，Rosenblum提出了如下机理：图23 被接受的von Richter反应机理 该机理被随后的两个实验结果所支持。1962年，Ullman（乌乐曼）和Bartkus E. F.Ullman and E. A. Bartkus，Chem. Ind.(London)，1962，93（巴特克斯）用四乙酸铅处理酰肼图24(A)，得到一个深红色中间体，这个中间体与环戊二烯加成给出图24(C)，显然意味着吲唑酮(B)是该机理的中间体。用KCN在乙醇/水中处理(B)这个红色的中间体生成苯甲酸和氮气。图24 吲唑酮中间体的确认 一年以后，Ibne-Rasa（伊波-拉萨）和Koubek K. F. Ibne-Rasa and E. A. Koubek，J. Org. Chem.，1963，28，3240（考尔巴克）证明了该机理中的第二个中间体：邻亚硝基苯甲酰胺，它可以在von Richter反应条件下进一步反应。并注意到在反应开始时，反应混合物显示转瞬即逝的红色（可能是形成了吲唑酮）。图25 邻亚硝基苯甲酰胺中间体 从von Richter反应，对机理研究至少得到如下启示： （1）要鉴定反应的所有产物，这一点很重要。这个所有产物不仅是能正常分离出来的主产物，还包括副产物及微不足道的副反应所生成的产物。一个可靠的机理必须能够解释所有这些产物。 （2）跟踪各个原子在反应进程中的行踪，这常常是很必要的。同位素示踪为这一研究提供了一种手段。 （3）如果机理假定生成了某种相对稳定的中间体，那么，应将此中间体从反应混合物中分离出来，或者以另一种方法将其制备出来，然后视其能否在正常反应条件下，以至少与总反应相同的速度转化为预期的产物。不过，这种方法能够很容易地否定一个机理，但却不能确定一个机理。因为有些假想的中间体能生成预期产物，很可能仅仅是一种巧合，在von Richter反应中，氰化物就是一个证明。2.2 活泼中间体 反应物只经历一个基元反应生成产物的情况是很少的，绝大多数反应都要经历几个基元反应，才能转变成产物。多步基元反应存在着几个中间体比较稳定，可以通过物理方法把它们从反应混合物中分离出来。但有时，生成的中间体往往很活泼，无法将它们分离出来，但可以通过各种仪器将它们检测出来，或加入捕获剂以推测中间体的生成。 由于气相色谱需要高温才能将样品气化，而中间体的稳定性一般比反应物和生成物差，在高温下中间体可能会发生各种变化，如苯胲在GC-MS下歧化为苯胺和亚硝基苯： 因此，气相色谱不能用于苯胲中间体的检测。 而高效液相色谱（HPLC）在这一方面大有作为，因为HPLC无需高温，在室温下，以水或水和与水混溶的有机溶剂作流动相。对以水为反应介质的反应混合物，无需处理即可直接进样；对非水介质，也可以用正相色谱进行分离检测。 硝基苯在1015%硫酸水溶液中，以2%Pt/C为催化剂，十六烷基三甲基溴化铵为表面活性剂，催化加氢得到对氨基酚，主要副产物为苯胺，还有极少量的4, 4-二氨基二苯基醚。其反应方程式如下：硝基苯在酸性水溶液中，以铁、锌等金属为还原剂，其机理是不同的：以铁为还原剂时不生成苯胲中间体，而以锌为还原剂时则经过苯胲中间体 傅时雨等，苯基羟胺的合成及其波谱分析，广州化学，1999，（4），1013。 过去我们一直认为中间体苯胲重排是在催化剂表面进行的，且速度很快。 在检测过程中，在对氨基酚和苯胺色谱峰之间有一小峰，开始我们以为是邻氨基酚，可此峰在反应开始时峰面积随时间而增加，达到一最大值后逐渐降低，因此可考虑该峰为一中间体。该中间体的紫外光谱与苯胺的完全一致，可以推断，它的主要骨架应于苯胺相同，因此该中间体有可能是苯胲。后来的实验对一些现象无法解释，如超声波不能改变对氨基酚与苯胺的比值，从而促使研究人员认识到有必要确认该中间体。为了证实未知峰即为苯胲，从而合成了苯胲，在同样的色谱条件下其保留时间和紫外光谱与未知峰完全一致，这说明未知峰即为苯胲。这也表明，苯胲并非在催化剂表面进行的，且重排也不很快。由于苯胲的确认，为硝基苯催化动力学的研究提供了有力的证据。2.3 立体化学相关性 许多反应的立体化学为其机理研究提供了重要的线索。如在亲电加成中研究最透彻的溴与烯烃如2-丁烯的加成反应，实验结果表明，反应物为内消旋体，从而提出了此反应的中间体为一溴鎓离子过渡态，即溴原子与两个反应中心相连的桥式结构（见图26），并指出了从反应第一步到第二步时试剂的进攻方向：图26 溴与2-丁烯加成形成的中间体的桥式结构 如果在反应过程中的任何一步化合物失去了手性，且不能复原，则反应产物必然是非手性的或外消旋的。例如，在经典的SN1反应中，手性底物转变为平面的非手性的经典的碳离子，亲核试剂可以从任何一侧进攻此离子，因而生成外消旋产物。 所谓内消旋，是指由于分子内含有相同的手性碳原子，分子的两半部互为物体与镜象关系，从而使分子内部旋光性相互抵消的光学非活性化合物（用meso表示）。外消旋，是指等量的右旋体与等量的对映体的混合物。 空间相互作用可以使分子采用某种几何结构，这种结构在空间电子效应上有利于一种反应型式，而不利于另一种反应型式。下面的三个溴代醇环已烷异构体与Ag2O进行完全不同的反应就是一例。这些反应是受空间电子要求和空间相互作用所控制的。前者要求取代溴离子的基团从溴离子背后接近它，而后者则使苯基倾向于采取平伏构象形式。2.4 反应物和产物的构型联系 对于某些机理问题，仅仅测定产物的光学纯度是不够的，还需要进行反应物和产物的构型联系。当然，这样做势必增加实验的工作量。 有两种可以完成构型联系的方法： （1）测定反应物和产物的绝对构型。通常是将待测定构型的化合物转化成一个具有已知绝对构型的天然产物，或自一个已知绝对构型的天然产物合成待测定构型的化合物。 （2）通过一系列其立体化学已经确定了的反应来完成反应物和产物之间的转化，或把反应物和产物转化成一个共同的衍生物。 半频哪醇(2-1)经过亚硝酸的重氮化反应即得到醇()。(2-1) 该反应到底是按协同的方式发生重排（机理A）还是形成一个独立的碳正离子（机理B）？产物的比旋光度为+158.5，对产物反复重结晶可得到比旋光度为210的定值。这表明产物的光学纯度为158.5/210=75.5%，即有24.5%的外消旋体，因此，反应是以87.8%的构型保留和12.2%的构型转换进行的，或者反过来。 但比旋光度是无法告诉我们该反应是以构型保持还是构型转换进行的。 为了完成这项工作，Collins等人将标记技术和光学活性的观测结合起来进行研究。 首先制备出带有14C标记的苯基a-氨基酮的氯化锡络合物，随后利用甲基来控制Grignard加成的立体化学。利用樟脑磺酸将图27中的解析出来，这样生成的是一个单一的非对映异构体。其合成方法示于图27：图27 非对映体的合成路线SnCl2或SnCl4可与胺基形成络合物，所以在用SnCl2（氯化亚锡）还原硝基化合物时，所产生的沉淀即是该络合物。 将半频哪醇重排得到的产物进行亚硝化，随后再进行碱催化分解反应，这样就分析出产物中的14C标记的位置。表21列出了实验测定的肟和酸碎片的比放射活性（假定反应物的比放射活性为100%）。表21半频哪醇重排得到的产物中的标记定位方放射活性/ %化 合 物肟苯 甲 酸()I预测值1000观测值984.4()I预测值5050观测值5344.3 从表21可以看出，半频哪醇的重氮化重排是按协同方式发生的。在苯甲酸中检测到的放射活性可认为是苯乙酮肟的缓慢氧化造成的。 值得一提的是，如果是今天做这个实验，人们可以使用光学活性位移试剂来测定光学纯度，而不会用繁琐的重结晶过程来使旋光度达到常数。另外，在最后的实验中会使用13C而不是14C因为这样标记位置可以用13C NMR来确定。当时，Collins等人没有这些技术可用。这也提示我们，在进行科研过程中，尽管使