CerbB2和P53基因在子宫内膜癌组织中的表达及其临床意义.doc

CerbB2和P53基因在子宫内膜癌组织中的表达及其临床意义【摘要】目的 探讨CerbB2和P53在子宫内膜癌中的表达意义以及二者间的关系。方法 应用免疫组织化学法回顾性分析了85例子宫内膜癌患者的石蜡标本中CerbB2和P53蛋白的表达，并对其生存期进行随访。结果 CerbB2和P53表达的阳性率分别为27.06%、45.88%;CerbB2阳性表达者5年生存率为52.38%，阴性表达者为73.65%，差异有显著意义(P0.05);P53阳性表达者5年生存率为59.25%，阴性表达者为84.36%，差异有显著意义(P0.05);CerbB2和P53表达间无相关性。结论 CerbB2和P53在子宫内膜癌中的表达与内膜癌的生物学行为有关，可作为子宫内膜癌预后的指标，指导子宫内膜癌术后的治疗。 【关键词】 子宫内膜癌;P53;CerbB2A study of P53 and CerbB2 expressions in endeometrical carcimoma HUANG Chuanfen(Linyi City Peoples Hospital, Linyi 276003, China)Abstract:Objective: To investigate the clinical and pathological significances of P53 and CerbB2 expressions in endometrical carcinoma and the relationship between them. Methods: The expressions of P53 and CerbB2 were retrospectively studied by immunohistochemical method. Their survival rate was surveyed in the following 5 years. Results: The positive rates of P53 and CerbB2 expressions were 27.06% and 45.88% respectively. The five year survival rates of the positive and negative case were 52.38% and 73.65% respectively(P0.01). The survival rates of cases of positive and negative P53 expressions were 59.25% and 84.36%, respectively(P0.05) No correlation was found between the expressions of P53 and CerbB2. Conclusion: P53 and CerbB2 expressions in endometrical carcinoma have a close relationship in the degree of malignancy of endometrical carcinoma,contributes greatly to prognosis and can be used to instruct postoperative therapy.Key words:endometrical carcinoma; P53; CerbB2CerbB2基因在人类多种肿瘤中的扩增及其蛋白产物的表达与肿瘤的发生、发展和预后关系密切，被认为是一种原癌基因1，P53基因为抑癌基因，突变型P53基因的表达参与肿瘤的发生、发展。本研究采用免疫组织化学法对85例子宫内膜癌组织中的CerbB2和突变型P53蛋白的阳性率进行检测并探讨其与子宫内膜癌临床病理因素之间的关系。1 资料和方法1.1 临床资料 收集1997年至2003年我院手术切除的子宫内膜癌石蜡标本85例，年龄2865岁，平均年龄50岁。病理类型：腺癌66例、腺鳞癌8例、透明细胞癌6例、浆液性癌5例。1.2 临床病理分期 期57例、期16例、期10例、期2例，均行广泛或次广泛子宫切除+盆腔淋巴结切除术，术前未接受放疗及化疗，并选取20例因子宫或卵巢良性疾病行子宫切除术的正常子宫内膜作阴性对照，平均随访时间为62个月(10145月)。1.3 方法1.3.1 选用福州迈新生物技术开发公司试剂，采用SP标记法，操作按说明书进行，以TBS缓冲液代替一抗作阴性对照。1.3.2 阳性判断标准 以细胞质或细胞膜出现棕黄色颗粒为阳性细胞，否则为阴性细胞。高倍镜下，选择10个有代表性的视野对细胞进行计数，每个视野计数100个肿瘤细胞。阳性细胞数50%为弱阳性，≥50为强阳性。1.3.3 统计学处理 应用SPSS13.0统计分析软件处理数据。对计数资料采用卡方检验及Logrank检验。2 结 果2.1 CerbB2和P53表达的一般特点 CerbB2蛋白染色主要定位于细胞膜，少数胞质也有着色，阳性率为27.06%(23/85)。P53蛋白染色定位于细胞核内，呈棕黄色颗粒或团块状分布在细胞核内，不同的分化程度和癌的不同区域，其阳性细胞的数量和分布成异质性，阳性率45.88%(39/85)。正常子宫内膜20例中1例CerbB2蛋白染色弱阳性，无1例P53表达阳性。2.2 CerbB2和P53表达和临床病理因素之间的关系 CerbB2的表达与子宫内膜癌的组织学分级、脉管浸润有关，3级者的阳性表达率高于1级(P0.05)，有脉管浸润者的阳性表达率高于无脉管浸润者(P0.001)，与临床病理分期和肌层浸润无关。P53表达和各临床参数均有关，在病理学分级差、临床期别晚、深肌层浸润、有脉管浸润者中阳性表达率高，差别有统计学意义(P0.05)。见表1。2.3 CerbB2和P53表达和ER、PR表达的关系 CerbB2表达和ER、PR表达无相关性，P53表达和ER、PR表达呈负相关，CerbB2和P53表达无相关性。2.4 CerbB2和P53表达与患者预后的关系 COX单因素和多因素分析均表明CerbB2和P53蛋白的阳性表达与预后有关，CerbB2阳性患者5年生存率为52.38%，阴性患者为73.65%，P53阳性患者5年生存率为59.25%，阴性患者为84.36%，两种抗原同时表达者预后最差，5年生存率为40.12%，经Logrank检验，差异有显著性意义(P0.05) 。表1 CerbB2和P53表达与子宫内膜癌临床病理之间的关系3 讨 论CerbB2是生长因子受体类癌基因，编码一个分子量为185 kD的糖蛋白，该蛋白具有酪氨酸激酶活性。在正常情况下CerbB2基因处于非激活状态，参与细胞生长、分化的调节。当受到某些致癌因素的作用后，主要以基因扩增的形式激活。研究表明，CerbB2基因扩增与蛋白表达间具有显著相关性2，因而，检测CerbB2的表达产物P185就可以反映基因扩增的情况。有关CerbB2在子宫内膜组织中的表达及与子宫内膜癌发生、发展及预后的关系，尚有不同意见。鲁永鲜等3应用差别聚合酶链反应和免疫组化法检测了正常、增生性和恶性子宫内膜组织中CerbB2的扩增和表达，结果发现不典型增生及复合增生患者CerbB2总扩增率明显高于单纯增生者，子宫内膜癌CerbB2过度表达者的预后差。这说明在子宫内膜增生这种癌前病变中已有癌基因的激活，并可在复合增生期就已发生，CerbB2的扩增和表达在子宫内膜癌的转变中起了重要作用，并与预后密切相关。P53基因是人类恶性肿瘤中最常涉及的抑癌基因，长约20 kb，mRNA为2.8 kb，P53蛋白是一个由393个氨基酸组成的核磷蛋白，野生型P53蛋白作用广泛，它可参与复制的蛋白因子结合阻碍DNA复制起始复合物的形成，从而抑制DNA的复制，参与细胞增殖的调节。P53基因突变后，失去对细胞增殖的调节作用，使细胞不断增殖，最终导致恶变。野生型P53蛋白在正常细胞中的含量很低，半衰期很短，约20 min左右。P53基因突变后所编码的突变型P53蛋白，稳定性增加，半衰期延长至24 h左右，用免疫组化的方法易于检出。因此，用免疫组化法检测P53蛋白，是一个能提示P53有无突变的方法，甚至较基因序列分析更为敏感。薛凤霞等4用免疫组化法检测23例正常子宫内膜、44例子宫内膜增殖症及103例子宫内膜癌组织中阳性率为47.6%，而在正常子宫内膜及各类型子宫内膜增殖症中均为阴性，突变型P53的表达与子宫内膜的病理类型、组织分化、脉管浸润情况及DNA异倍体等因素有关，P53表达阳性者的生存率明显低于无表达者，5年生存率分别为59.9%及83.4%。，突变型P53蛋白的出现与子宫内膜癌的恶性生物学行为有关。CherchiPL5用免疫组化方法检测29例子宫内膜癌中P53、CerbB2和Ki67的表达，三种抗原的阳性率分别为55.2%、55.2%、65.5%，且三种抗原的阳性率与组织学分级、肌层浸润深度和分期有关，在所有死于复发与转移的病人中，P53阳性率100%，CerbB2阳性率为83.4%，Ki67阳性率为66.7%。而无复发存活者，三种抗原阳性表达率分别为40%、40%、60%。因此P53、CerbB2、Ki67的过表达显示了子宫内膜癌更恶性的显型，具有预后的意义。CoronadoPJ等6报道114例子宫内膜癌P53和CerbB2的表达率14.9%、16.7%，单变量分析P53和CerbB2的过表达与子宫内膜癌复发高度相关，多变量分析P53过表达是预后的独立因素，而CerbB2则不是，但P53和CerbB2同时表达者有更差的预后。本研究CerbB2阳性表达率为27.06%，低分化及脉管浸润者CerbB2阳性表达率高，而与临床分期、肌层浸润无关;P53蛋白的阳性表达率为45.88%，与文献报道的子宫内膜癌P53蛋白的表达率21%59%近似7，8，在病理学分级差、临床期别晚、深肌层浸润、有脉管浸润者中阳性表达率高，但因素和多因素分析均表明P53蛋白和CerbB2表达与子宫内膜癌的预后有关(P0.05)，在P53和CerbB2同时表达的9例病人中，生存率明显低于两种抗原均无表达者。因此，P53和CerbB2的表达可作为子宫内膜癌预后的标记物。子宫内膜癌同所有恶性肿瘤一样，在其发生、发展的过程中涉及到多种癌基因的激活和抑癌基因的失活，这其间的变化是否具有相关性，尚不清楚。本研究P53和CerbB2的表达无相关性，在子宫内膜癌中的表达是孤立的。本研究结果表明，子宫内膜癌的发生、发展过程中伴有P53和CerbB2基因的改变，它们可能出现在子宫内膜癌的不同阶段，但都与子宫内膜癌的恶性生物学行为有关，具有预后意义，可作为子宫内膜癌预后的指标，指导子宫内膜癌患者术后的治疗。【参考文献】 1 Hermanek P,Sobin LH. 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