第二章化学结构和药效关系.ppt

药物在体内与特定的受体部位发生相互作用，引发生物活性，药物的化学结构必须与受体大分子的结构相互匹配。药物化学结构改变会引起药理活性发生变化;药物的化学结构还决定其理化性质，影响药物在体内的吸收、分布和代谢。因此药物的生物活性与药物的理化性质有关，即与药物结构中电子云密度有关（电子因素），与药物的立体化学结构有关（空间因素）。,构效关系(广义)：化学结构与生物活性间的关系，通常称为构效关系(Structure-activityrelationships,SAR)，是药物化学研究的主要内容之一。,第二章化学结构和药物活性,影响药物产生药效的主要因素1药物必须以一定的浓度到达作用部位。此因素与药物在体内的转运（吸收、分布、排泄）密切相关。药物的转运与药物的理化性质和结构为基础，转运过程中药物被代谢,使药物活化或失活。2在作用部位，药物与受体相互作用形成复合物并产生生理效应。这依赖药物特定的化学结构及药物与受体间的空间互补性、药物与受体的化学键合性质。以上两因素均与药物的化学结构密切相关。,药物作用过程：药剂相（Pharmacenticalphase):药物释放优化处方和给药途径药物动力相（Pharmacenkinaticphase):吸收、分布、消除优化生物利用度药效相（Phamacodynamicphase):药物和受体在靶组织中的相互作用优化药物的生物效应,第一节：药物动力学的构效关系,药物在人体内运转，对了解构效关系将会起很大作用。,一药物达到作用部位的因素,1）药物分子因素：化学结构和物质性质溶解度、分配系数、电离度、分子间作用力氧化还原电位，立体构型、官能团间距离等2）生物学因素药物分子与细胞、生物组织、生物膜间相互作用。,（一）药物吸收-与药物结构关系,1、药物的分配系数和脂溶性药物在生物相中物质量浓度与在水相中物质的量浓度比值称为分配系数P=C生物相/C水相（Partitiongconfficient)是药物对油相和水相相对亲和力的度量。药物在脂类中的溶解性影响-用分配系数衡量。C生物相测量困难，用C正辛醇代替。由于P值较大，通常用lgP表示。,人体给药通过不同形式给药后，药物到达血液中过程，为吸收过程。（静脉注射给药吸收率是多少？）,药物分配系数不但影响药物吸收，还影响药物的在作用部位浓度，从而影响药效。它们的化学结构决定的构效关系研究的重要内容之一。对于药物分子中不同官能团，其对药物分配系数的贡献可由疏水常数来相对表达（Hydrophobicconstant)xlgPXlgPH通常：非极性基团是疏水性的，x为正值。极性基团是亲水性的，x为负值。,由官能团的x估算一个药物分子的lgPX：药物分子中不同官能团的x具有加和性，根据药物分子结构，通过官能团的疏水常数，估算药物的lgP值：lgPXlgPH+x+FxFx不同官能团的校正因子。Fx：支链-0.2；成环-0.9；双键-0.3。,计算：lgPX1苯+6甲基+1羧基+2分枝=2.13+6x0.5+（-1.26）+2x（-0.2）=3.47测量值：lgPX3.5,2、药物的离解度,药物在体液中可以是非离解的（脂溶性）或离解的（脂不溶性的）两种形式。这种形式不同对药物吸收有很大关系。酸性药物：HA+H2OA-+H3O+碱性药物：B+H2OBHOH-由化学平衡原理，很容易理解不同药物在pH值变化过程中的离解度，从而影响药物变化的吸收度（分配系数）。,不同药物其在酸碱性溶液中离解度不同，药物吸收度不同。如阿司匹林对弱酸性药物，其在胃中（PH1.2)有很好吸收35，而在肠道中吸收为0。,（二）、药物向生物作用部位的分布：,药物在组织部位分布：血液、脂肪、生物膜、胎盘、脊髓脑髓。,理化性质,药物结构,如：药物在中区神经分布：脂溶性和解离常数。脑和脑脊液之间：pH7.4：脂水分布系数,（三）、药物的蛋白质结合：,药物和蛋白质复合物：体积大，不容易通过细胞膜，分布受限制；没有药理活性，无药效。药效取决与游离药物浓度。药物和蛋白质可逆结合，延长药效时间。,可逆结合，不可逆结合。,二、药物从体内消除：,肾排泄：过滤游离药物。脂溶性药物肾小管吸收，水溶性随尿排除。,胆汁排泄：在游离态下药物，经过肝肠循环，一部分能够被重新吸收；但是，离子部分（水溶性）被胆汁排泄。,肝脏代谢：药物经过代谢，极性增强，不能被组织再吸收，排除体外。,第二节药效相构效关系Structure-ActivityRelationshipinthePharmacodynemicPhase,构效关系（狭义）：药物的化学结构与生物活性间的关系，通常称为构效关系(Structure-activityrelationships,SAR)，是药物化学研究的主要内容之一。,药物按照结构与作用关系分为两类：结构非特异性药物StructurelyNonspecificDrugs;结构特异性药物StructurelyspecificDrugs。,一、药物与受体相互作用：,受体（Recepter):受体为体内的一些生物大分子，包括蛋白质、酶、核酸等，能够识别和选择性结合某种配体（信号分子）的大分子物质，与配体结合后，构象改变而产生活性，启动一系列过程，最终表现为生物学效应。受体与配体间的作用具有三个主要特征：特异性；饱和性；高度的亲和力。受体学说认为，药物只有同受体结合才能产生药理活性。如果药物分子中的电荷分布正好和其特定受体相适应，药物与受体通过形成离子键、偶极-偶极相互作用、范德华力、氢键等分子间引力相互吸引，形成复合物。,下例为苯甲酸酯类局麻药分子与受体通过形成离子键，偶极-偶极相互作用，范德华力，相互作用形成复合物的模型。,结构非特异性药物StructurelyNonspecificDrugs：药物不与特定受体相互作用，药效主要取决于药物分子的理化性质，对化学结构无特异性关系求。属于此类的药物很少，例如全麻药中的吸入麻醉药。结构特异性药物StructurelyspecificDrugs。是药物分子通过与特异性受体相互作用形成复合物，产生药理活性。化学结构的微小变化，可能导致生物活性的强烈改变。临床上使用的大多数药物属此类。,区别的本质非特异性结构药物不与受体结合特异性结构药物与受体结合,二、药物功能团:药效团,药效团（Pharmacophore)：药物与受体相互作用时，受体必须先识别药物分子是否具有结合所具有的性质，及具有特征化的三维结构要素的组合（包括电结构和空间立体结构），这种结构成为药效团。,药效团学说可知，受体与药物分子作用产生药理作用，不是药物化学结构本身，而是药物分子官能团种类、静电、疏水、大小和三维空间位置和方向等。,在药物中引入烃基，可增加药物与受体的疏水结合。在药物中引入强吸电子取代基（如卤素），可改变药物电话分布，增强与受体的电性结合作用。酰胺键普遍存在于有机体的蛋白和多肽中，故含有酰胺的药物于生物大分子形成氢键，增强于受体结合，常显示很好的生物活性。,在药物中引入不同的特定的基团，可使药物分子结构和性质发生改变，从而影响药物与受体结合及药效。,药物和受体间相互作用，形成药物-受体复合物的键合方式包括：离子键，离子-偶极和偶极-偶极，氢键，疏水键，范德华力，电荷转移复合物，以及共价键。1.共价键是药物和受体间相互作用键合方式中最强的键，是不可逆的。多数抗感染药例如：青霉素与微生物的酶以共价键结合，产生不可逆的抑制作用，发挥高效和持续的抗菌作用。抗肿瘤药烷化剂类与DNA分子生成共价键，使癌细胞丧失活性。,三药物与受体键合特性对药效的影响（课本P44）：,2.除共价键以外的其它键合方式是较弱的键合方式。因此产生的影响是可逆的。这符合大多数情况下，要求药物产生的效应只延续一个有限的时间。药物和受体结合时，根据药物的结构，有各种结合方式，多数情况下是几种键合形式结合，并形成可逆性复合物,药物电荷分布对药效的影响对于药物分子其分布是不均匀的。药物的电荷分布决定着其去受体相互作用，影响药物生物活性。,四、药物的立体结构对药效的影响,（一）官能团间的距离对药效的影响药物中官能团之间的距离，特别是药效团之间距离，直接影响药物与受体之间互补性，从而影响药物的生理活性。,（二）几何异构（顺反异构）对药效的影响,一对几何异构体，由于基团间空间距离不同，如果一个能与受体的立体结构相适应，另一个异构体则不能与受体相适应，异构体药物之间药效存在显著差异。抗精神病药氯普噻吨（泰尔登）顺式作用强于反式。,1对映异构体的药理活性常有显著差异例如：R(-)-肾上腺素血管收缩作用强，S(+)-肾上腺素作用弱。L(+)-抗坏血酸活性为D(-)-异抗坏血酸的20倍。四个氯霉素光异构体中仅D(-)-苏阿糖型有抗菌活性。麻黄碱的四个光学异构体中仅(1R,2S)(-)-麻黄碱有显著活性。,（三）对映异构（旋光异构）对药效的影响,2光学异构体活性相等例如：抗组胺药异丙嗪，局麻药丙胺卡因。这是由于手性碳原子不是主要作用部位，受体对药物的对映体无选择性。,3光学异构体显示不同类型生物活性。例如：右丙氧芬的镇痛活性是左丙氧芬的6倍，几乎无镇咳作用，而左丙氧芬有强的镇咳作用。,分子构象是指由于单键旋转而形成的原子的空间不同排列状态。分子中各原子和基团间的空间排列，因单键旋转而发生的立体异构现象称为构象异构。柔性分子存在无数构象异构体，并处于快速平衡状态，不能分离为单一化合物。,（四）构象异构对生物活性的影响,药物与受体分子的作用是一种构象动态匹配过程，药物和受体分子都进行了一系列重要构象变化。能被受体识别并与受体结构互补的构象，才产生特定的药理效应，称为药效构象。药效构象未必是能量最低的优势构象。,第三节药物化学中的基本原理,一生物电子等排原理：（课本P32）电子等排体：原子、离子或基团外围电子数相同或相似，相互之间称为电子等排体。电子等排体之间化学、物理性质之间有一定的相似性或规律性变化。在药物分子中电子等排体之间相互替换时，他们产生相似或相反的生物活性，并且有相似物理或化学性质，这种性质规律称为生物电子等排原理。如：Cl-Br-;CH2,-S-,-NH-等,广义上：在分子中可以相互替代的基团，产生相似的生物活性或拮抗活性，相互称为生物电子等排体。（-COOH,-CONH2)在新药设计研究中，利用不同的生物电子等排体相互替代，可以得到一系列结构药物分子，从而得到新结构分子与母体药物具有相似的生物活性或拮抗性能，这一规律在药物化学中称为生物电子等排原理。（P34)考研同学必须掌握,课本P33,二前药原理(prodrug)(p35),药物研究中，将活性药物结构修饰后，潜伏化转换成前药方法称为前药原理。,非甾抗炎药舒林酸（sulindac）的还原性生物活化,前药：指在体外无活性或活性小，在体内经过酶或非酶代谢，释放生物活性物质而产生药理作用的化合物（药物）。,方法：1.COOH：酯、酰胺、盐等2.OH:酯、醛、缩酮3.CO:Schiffs碱、缩羰等,作用：1.提高药物选择性2.增加药物稳定性（体内，体外）3.延长药物作用时间4.改善吸收，提高生物利用度5.增加药物溶解性6.降低毒副作用7.掩盖味道和刺激性,3、孪药(TwinsDrugs)和拼合原理,将两种相同或不同的先导化合物或药物经共价键连接，形成新分子。在体内代谢成两种以上药物而产生协同作用，以增强活性，扩大药理范围，降低毒副作用。如：Procaine-NH2-OC-PG(青霉素G）增加药效（延长作用时间），降低痛感药物研究中制备挛药方法称为拼合原理。,4.硬药和软药,软药（Softdrug):具有治疗效用或生理效应药物，在体内能够很快简单代谢成无活性和无毒产物可减少药物蓄积的副作用。药物分子中易代谢部位称为软部位。硬药(Harddrug)：不能被机体代谢或很难被代谢的药物。绝大部分被直接排除，避免生成有毒代谢物。,5.同型原理,有机分子之间，既不是同系物，也不是异构体、电子等排体，但在分子结构中有某些相似之处（如立体、构像、构型结构）这些化合物称为同型物。这一性质在药物化学中应用称为同型原理。最常见：直链烃和环烃间互换,氨基酮类或苯基丙胺类（henylpropylamines）,吗啡,哌替啶,美沙酮可看成开环类哌替啶。,美沙酮,6.同系原理,有机物同系物之间，芳烃和不饱和碳链之间理化性质之间表现一定的规律性。对同系药物之