35、老年人肌松药的药动学和药效学 闻大翔.doc

35、老年人肌松药的药动学和药效学上海第二医科大学附属仁济医院麻醉科（200001） 闻大翔 杭燕南 年龄因素对肌松药药代动力学和药效动力学的影响一直是临床麻醉中受到关注的一个研究领域。近年来，随着老年病人全身麻醉比例的提高，肌松药在老年病人中的应用也越来越广，因此，增龄对肌松药的影响更加受到重视。本文就肌松药的体内过程以及老年人药代动力学和药效动力学的特点作一概述。一、肌松药的体内过程1、肌松药的分布和起效肌松药是高度解离的极性化合物，溶于水而相对不溶于脂肪，细胞膜的类脂质层阻止其进入细胞内，因此其在体内的分布容积有限，其分布容积接近细胞外液容积。肌松药口服吸收慢且不规则。而静脉给药起效快，肌松药经血流稀释，部分与血浆蛋白结合，同时有部分透过毛细血管壁。肌松药的血药浓度一般在静注后12分钟即达到高峰，但其作用的峰值多数要在注药后57分钟才能达到。达到血药浓度峰值与作用峰值之间的时间差异受多种因素影响，这取决于影响肌松药由血液进入神经肌肉接头以及由神经肌肉接头再回至血液的各种因素。肌松药以不同速度分布到不同部位的细胞外液，静脉注药后，早期肌松药分布到各组织的量与该组织的血流量有密切关系。血管丰富灌流量大的组织，如肝、肾、心、肺等，其血流量占心排量的70%75%，而其重量仅占体重的9%，肌松药在这些组织内的浓度迅速达到峰值。而占体重50%，血流量仅占心排量17%左右的肌肉组织，肌松药在其细胞外液与血浆浓度之间相平衡的时间较血流量高的组织所需时间长。此外，不同部位肌肉组织内的肌松药浓度达到峰值时间，也因受心排血量、心脏至该肌肉之间的距离和其血流量等因素的影响而有所不同，并非全身各部位肌肉在同一时间内肌松药作用均达到峰值。肌松药的起效时间还与肌松药的再分布速率以及肌松效能有关，再分布速率快的肌松药如琥珀胆碱、米库氯铵起效较快，肌松效能弱的肌松药其起效相对肌松效能强的肌松药要快。一般肌松药注药后57分钟肌松作用即达峰值，而肌松效能强的杜什溴铵，在临床上作用达到峰值的时间在静注后10分钟，甚至更长。2、肌松药血药浓度的变化特征根据一次静注肌松药其血药浓度的时间变化，其药代动力学符合二室模型。肌松药在血浆内浓度的衰减有两个时相，开始时血药浓度迅速降低，这是继松药在体内分布所引起，称为分布相。在此时相，肌松药在血液以及细胞外液分布，并结合在特异作用部位（神经肌肉接头处的受体）。分布半衰期（T1/2）一般仅数分钟。其后血药浓度缓慢降低，这是由于肌松药在体内代谢、排泄以及被非特异性作用的组织摄取所引起，即为消除相。消除半衰期（T1/2）时间较长。肌松药在体内总清除率包括肾脏、胆系排泄和在体内代谢等清除率的总和。肌松药除了与受体结合以外，还与组织内的粘多糖、骨以及血浆蛋白等结合。不同肌松药与血浆蛋白的结合率不同。增加肌松药与蛋白或其组织结合，这增加了肌松药在体内储存和分布容积。结合型肌松药越多则导致游离有活性的肌松药分子越少，但是结合型肌松药没有肌松作用，因此这削弱了肌松效应。由于结合型肌松药不能滤过肾小球，当肌松药因再分布、代谢和清除使得血浆浓度降低时，结合型肌松药又可与结合部位分离成为具有活性的肌松药释放至血浆中，这延迟了肌松药血浆浓度的降低并延长了肌松药的作用时效。消除半衰期长的肌松药长时间反复给药后容易引起蓄积作用。3、肌松药的代谢和清除不同肌松药在体内代谢和清除的途径有所不同。肾脏是肌松药消除的主要途径，游离的肌松药可以经肾小球滤过，由于肌松药高度解离，所以在肾小管内并不被重吸收。用渗透性利尿药如甘露醇增加尿量并不影响肌松药的消除。一些老的长效肌松药如加拉碘铵、氯二甲箭毒、氨酰胆碱等几乎完全通过肾脏排泄。阿库氯铵、潘库溴铵、派库溴铵以及杜什溴铵等长效肌松药也主要经肾脏排泄，只有很小部分由肝脏消除。由于肌松药的水溶性阻碍了肝细胞摄取肌松药分子，以及肝微粒体内的细胞色素P-450氧化酶要求亲脂性基质，因此，相对亲水性的肌松药一般不易被肝脏分解代谢。但甾类机送药例外，约15%40%的潘库溴铵在肝内代谢，去乙基化产生三个肌松作用较弱的3-OH、17-OH及3，17-OH的衍生物，其中以3-OH衍生物为主，且肌松作用相对较强。维库溴铵在肝内代谢与潘库溴铵相似，维库溴铵在体内消除经尿和胆汁以原型排出各占约15%和40%，而代谢成3-OH维库溴铵衍生物消除约占3040%。罗库溴铵主要以原型和水解或结合产物由胆汁排出。阿曲库铵和顺式阿曲库铵在体内消除可不依赖肾脏和肝脏，其消除途径较复杂，至今尚未完全明确。霍夫曼消除（Hofmann Elimination）和酶性分解可能是阿曲库铵的主要消除途径，除此两种途径外，还有一定量的阿曲库铵经某一目前尚不清楚的途径消除。顺式阿曲库铵经霍夫曼消除的比例高于阿曲库铵且不经过酶性分解。霍夫曼消除是不依赖肾、肝等脏器功能在生理pH和正常体温下通过盐基催化的一种自然分解过程。使阿曲库铵失去阳电荷而产生一种叔胺N-甲四氢罂粟碱（Laudanosine）和另一单季铵丙酰酸盐。此两产物没有肌松作用。在酸性环境和低温状态下，霍夫曼消除变慢，因此低温可以明显延长阿曲库铵的作用时效。另外，分解阿曲库铵的酶并非血浆假性胆碱酯酶，因此，血浆假性胆碱酯酶异常时仍不至于影响阿曲库铵的分解。米库氯铵能为血浆假性胆碱酯酶分解，血浆假性胆碱酯酶分解米库氯胺的速度约为分解琥珀胆碱速度的70%。琥珀胆碱能迅速被血浆假性胆碱酯酶分解，因而其在血中的浓度降低非常迅速。琥珀胆碱的分解分为两步进行，第一步是琥珀胆碱分解为琥珀单胆碱，第二步再分解成胆碱和乙酸。前一步分解速度快，后一步分解速度慢。琥珀单胆碱的肌松效能仅为琥珀胆碱的1/801/50，其消除半衰期仅3.5分钟。此外，还有极少量琥珀胆碱可通过在碱性溶液中水解而灭活。常见肌松药的代谢和消除途径见表1。表1. 常见肌松药的体内代谢和清除途径肌 松 药时效代 谢消 除肾脏肝脏琥珀胆碱超短血浆胆碱酯酶12米库氯铵短血浆胆碱酯酶98%70岁）维库溴铵的血浆清除率和分布容积明显降低，但是清除半衰期和恢复指数却和青壮年患者无显著差异。Lien等比较了单次静注维库溴铵（0.1mg/kg）在老年患者和青壮年患者中的药代动力学和药效动力学，他们发现老年患者对于青壮年患者维库溴铵的清除半衰期和血浆清除率分别为12555 vs 7855min，2.60.6 vs 5.63.2ml/kg/min，有显著差异。而且老年患者T1恢复到25%，75%对照值的时间以及恢复指数RI均达到青壮年患者的23倍，明显延长。在我们先前的研究中观察到即便是单次静注2倍ED95剂量的维库溴铵，老年人维库溴铵肌松恢复各项药效学参数较青壮年均有所延长。罗库溴铵主要经肝脏代谢，只有小部分经肾脏清除。在老年人，罗库溴铵的血浆清除率降低而表观分布容积增大，因此，其肌松作用时效在老年人明显延长。2、阿曲库铵和顺式阿曲库铵由于这两种肌松药有其特殊的代谢途径，即霍夫曼降解和血浆非特异性酯酶水解，并不依赖肝、肾等脏器功能，所以，年龄因素对这两种肌松药的药代动力学和药效动力学并无明显影响。两者的血浆清除率、消除半衰期等药代动力学参数在老年人和年轻人之间无明显差异，仅稳态分布容积在老年人中有轻度增大。我们先前的研究也表明单次静注顺式阿曲库铵后，临床有效时间以及恢复指数等药效学参数在老年人和青壮年之间无显著差异。Ornstein等以及Sorooshian等同时比较了顺式阿曲库铵的药代动力学和药效动力学，他们的研究表明顺式阿曲库铵在老年患者中其生物相平衡时间延长（keo降低约16%），这导致效应室（神经肌肉接头）的血浆药物峰值浓度降低，由此，起效时间延长，药效时间也延长。但是同时从另一方面，他们又发现老年患者中，顺式阿曲库铵的外周室分布容积增大，这导致相反的效果即药物作用时效缩短，所以，最终结果，顺式阿曲库铵的肌松效应在老年患者和青壮年患者之间无显著差异。（三）短效肌松药1、米库氯铵米库氯铵几乎完全通过血浆假性胆碱酯酶水解而代谢，只有大约5%以原型经肾脏清除。所以，只有血浆假性胆碱酯酶的数量或活性发生变化才会影响米库氯胺的代谢和清除以及相对应的肌松作用时效。有研究表明老年人和年轻人米库氯铵的药代动力学以及药效动力学参数无显著差异。也有研究报道老年人假性胆碱酯酶活性虽然在正常范围，但是较青壮年降低约26%，所以该酶对米库氯铵的分解作用也有所降低，导致米库氯铵在老年人的作用时效延长约2025%。2、瑞库溴铵瑞库溴铵是新型短效非去极化肌松药，具有起效快、时效短的特点。其血浆清除率约为8.511.1mL/kg/min，稳态分布容积为457mL/kg，消除半衰期为7288min。对于该肌松药的代谢和清除途径尚未完全明确，推测肝脏代谢为其主要代谢途径，只有大约22%的药物经肾脏排泄。其代谢产物为一3-OH衍生物（ORG9488），已有研究表明其代谢产物ORG9488的肌松效能和作用时效比母药更强和更长。因而，随