中国糖尿病药物市场现状调查非模板.docx

我国糖尿病药物市场现状和前景分析发展迅速风生水起据IMS统计，2016年全球糖尿病市场规模突破400亿美元，达0424亿美元，增长率8.2%，在全球药品市场中排第四位。糖尿病药物市场规模2013-2016年复合增长率达12.98%，糖尿病市场已经成为全球药物市场的必争之地。我国糖尿病用药市场在2013年实现爆炸性增长，从2013年市场规模61.95亿元，直接冲刺到74.95亿元的规模，增幅达到20.98%，之后又放缓脚步，2013年-2017年复合增长率为15.75%。2017年受吡格列酮、罗格列酮使用有限的影响，我国糖尿病用药的临床销售有所放缓，市场规模150.6亿元。2017年略有回增，但增幅不大，市场规模173.77亿元。型糖尿病热门程度可谓仅次于肿瘤。在国内目前申报的型糖尿病药物主要是DPP-4抑制剂，国外已经上市的维格列汀、西格列汀、沙格列汀等都正在或已经注册进入中国。默沙东生产的西格列汀，在美国2006年上市，2016年欧盟批准上市，2016年在中国上市；诺华生产的维格列汀在欧盟2016年上市，2016年在中国上市；阿斯利康和BMS生产的沙格列汀美国和欧盟2017年批准上市，在中国2016年上市；武田生产的阿格列汀在日本和美国分别于2017年、2016年上市。我国在审的DPP-4抑制剂产品中很多，如江苏恒瑞医药的1.1类新药硝酸瑞格列汀在批准临床阶段，江苏豪森医药的1.1类新药托西酸贝格列汀在批准临床阶段，山东轩竹医药科技的1.1类新药盐酸依格列汀片在审请临床阶段。近十年最热的小分子口服降糖药主要有两类，DPP-IV抑制剂（格列汀类）与SGL抑制剂（格列净类药物，纳-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂药物）。目前全球上市的格列汀类药物已有7个，默克的西他列汀销售规模已达40亿美元。预计2018年将成为97亿美元的最畅销小分子药物。默克已经感觉到SGLT2抑制剂对DPP4抑制剂的威胁，和辉瑞联手共同开发Ertugliflozin（PE-04971729）。据南方医药经济研究所数据，2016年共有30个1.1类新药获得临床实验批件，有6个型糖尿病治疗药物，占比20%。分别是：山东轩竹医药科技有限公司的依格列汀，临床作用靶点DPP-4抑制剂；江苏恒瑞医药股份有限公司的恒格列净，临床作用靶点SGLT2抑制剂；重庆富进生物医药有限公司的PEG-GLP-1,临床作用靶点是GLP-1类似物；华领医药技术有限公司的HMS5552，临床作用靶点glucokinase激活剂；天津派格生物技术有限公司的PEG-艾塞那肽，临床作用靶点长效GLP-1类似物；重庆富创医药研究有限公司的复格列汀，临床作用靶点DPP-4抑制剂。其中临床作用靶点针对GLP-1类似物是未来的研究方向，而江苏恒瑞开发的药物临床作用靶点是SGLT2抑制剂，是较新的降糖靶点，外企的此类药物还在试验阶段，若江苏恒瑞能抢先上市，将有不错的市场表现。2016年第一季度化学药1.1类新药申报临床的型糖尿病的有两个，分别是：成都菀东药业的优格列汀，临床作用靶点DPP-4抑制剂；河北常山生化的艾本那肽，临床作用靶点长效GLP-1类似物。南方医药经济研究所调查的样本医院糖尿病药物销售数据显示，单品种排名前20种糖尿病药物占该类药总体市场的98.64%。第一名阿卡波糖，份额21.10%，其中拜耳医药占比81.68%，中美华东制药16.82%，四川宝光药业1.50%；第二名重组人胰岛素12.40%，其中诺和诺德占比69.12%，礼来公司25.21%，通化东宝药业3.13%，其他2.54%；第三名甘精胰岛素10.33%，其中赛诺菲安万特82.17%，甘李药业17.82%；第四名门冬氨酸胰岛素占糖尿病药10.05%，为诺和诺德独家品种。除了门冬氨酸胰岛素为诺和诺德独家品种，其余品种的首家厂家份额均超过60%，垄断性较高。我国糖尿病市场主要由跨国药企和成百上千的本土药企组成，市场集中度高，增长迅速。同时我们也看到目前排队等待批准的DPP-4抑制剂数目很多，出现明显的高水平重复，而新靶点给市场带来新机遇的同时也有挑战。诊疗率低潜力巨大目前我国糖尿病尿病发病率很高但诊疗率很低，2016年有血糖问题的人占到40%，糖尿病患者占到10%。2016年糖尿病患者中，预计有60%的人未诊断，23%的未接受治疗，11%未达到疗效，只有6%达到预期疗效。全球糖尿病发病人数共3.82亿，中国占到全球的四分之一，共9800万。其次是印度6500万，美国2400万。然而我国单个病人的年度治疗费用远低于发达国家水平。美国平均每个糖尿病人花费7000美元，德国在4000美元左右，中国却不到1000美元，甚至低于巴西和俄国。由此看来与发达国家相比，中国达到理想的诊疗环境还需要一定的时间。虽然目前的诊疗环境有所滞后，但政策和公众意识水平有所改善。利好的糖尿病诊疗环境各省的慢病政策正在逐步完善，中国卫生部、财务部、发改委等机构联合颁布了中国慢性病防治规划2012-2016拟投入300亿进行全国性慢病防治工作，其中糖尿病为最重要的一项。规划目标包括：慢性病防控核心信息人群知晓率达50%以上，35岁以上人以上成人血糖知晓率达到50%。全民健康生活方式行动覆盖全国50%的县（市、区），国家级慢性病综合防控示范区糖尿病患者规范管理率达到40%，管理人群血糖控制率达到60%。全国基药目录中糖尿病药品将逐步完善，很多糖尿病相关药物都纳入了基药目录，如二甲双胍，阿卡波糖，各类胰岛素等。随着我国政府不断加强病患教育措施，以及诸多媒体关注中国糖尿病现状，知识普及和新闻报道越来越多，公众的诊疗意识将逐步提高，有利于我国糖尿病市场的发展。照世界卫生组织（WHO）及国际糖尿病联盟（IDF）专家组的建议，糖尿病可分为1型、2型、其他特殊类型及妊娠糖尿病4种。近年来，随着世界各国社会经济的发展和居民生活水平的提高，糖尿病的发病率及患病率逐年升高，成为威胁人民健康的重大社会问题，引起各国政府、卫生部门以及广大医务工作者的关注和重视。 1型糖尿病患病率远低于2型糖尿病。由于儿童1型糖尿病的发病症状一般较为明显，不易漏诊，故多数学者主张用发病率来描述1型糖尿病的流行病学特点。据现有资料分析，世界不同地区1型糖尿病的发病情况差异甚大，以北欧国家最高，而东南亚国家则相对较低。 近年来，世界各地1型糖尿病发病率有逐年增高的趋势，但增高速度远不及2型糖尿病。欧洲国家1型糖尿病发病率有自南向北逐渐升高的趋势。1型糖尿病发病率与季节和病毒性疾病流行相一致，这提示1型糖尿病的发病可能于病毒感染有关。中国是世界上1型糖尿病发病率最低的国家之一，但由于中国人口基数大，故1型糖尿病患者的绝对例数并不少。据国内估计，目前我过1型糖尿病患者总数在200万300万。下表显示了20世纪90年代一些国家1型糖尿病的发病状况。 2型糖尿病起病时症状比较隐蔽，很难在初发时即获确诊，但其患病率较高。一般用患病率对2型糖尿病的流行病学特点进行研究。近年来，世界各国2型糖尿病的患病率均有急剧增加的趋势，2型糖尿病患者激增是造成全世界糖尿病患者总数剧增的主要原因。 据20世纪80年代以来WHO报告的结果，世界各国2型糖尿病患病率的变化有以下共同特点： 1、患病率急剧增加，近三五十年内2型糖尿病急剧增加的趋势仍难以缓解。WHO预测的结果如下：1994年糖尿病患者人数为1.20亿,1997年为1.35亿,2000年为1.75亿,2010年为2.39亿，2025年将突破3亿。目前世界糖尿病患者人数最多的前3位国家为印度、中国、美国； 2、2型糖尿病是糖尿病人群的主体。2型糖尿病占糖尿病患者的90%左右，我国2型糖尿病所占比例也是如此； 3、发病年龄年轻化。不少国家儿童2 型糖尿病已占糖尿病儿童的50%80%，儿童2型糖尿病 问题以引起人们的极大关注； 4、存在大量血糖升高但未达到糖尿病诊断标准者。他们的空腹血糖、餐后2小时血糖或服糖后2小时血糖介于正常血糖与糖尿病诊断标准之间。目前糖尿病学界倾向于把这类人称为糖调节受损（impaired glucose regulation,IGR）者。糖调节受损者是糖尿病患者的后备军，他们的大量存在，预示着糖尿病爆发性流行的趋势还在继续发展； 5、各地发病状况差异巨大。世界各国2型糖尿病的患病率有很大差异，从不足0.1%直至40%。患病率最高的地区是太平洋岛国瑙鲁(Nauru)和美国皮玛(Pima)印地安人。发病率增加最快的是由穷到富急剧变化着的发展中国家。 其他特殊类型糖尿病是指既非1型或2型糖尿病，又与妊娠无关的糖尿病，包括胰腺疾病或内分泌疾病引起的糖尿病、药物引起的糖尿病以及遗传疾病伴有的糖尿病等。其他特殊类型糖尿病虽然病因复杂，但占糖尿病患者总数不到1%。其中，某些类型的糖尿病是可以随着原发疾病的治愈而缓解的。 妊娠糖尿病是指妊娠期间发生或者发现的糖尿病。妊娠是糖尿病的高发时期，妊娠糖尿病的发病率远远超过人们的估计，而且对母子的平安构成威胁，故虽然妊娠糖尿病的转归一般较好，还是应该对这类状况予以足够的重视。 产业信息网发布的2016-2020年中国糖尿病药物市场调研与投资前景报告显示，由于中国长期处于贫穷落后的状态，故而以往糖尿病并未构成对我国人民健康与生命的巨大威胁。近20多年来，我国国民经济飞速发展，人民生活水平迅速提高，我国的疾病谱发生了重大变化，包括糖尿病在内的慢性非传染性疾病已逐渐成为重要的社会卫生问题。据1996年的资料，我国糖尿病及糖耐量受损患者分别占20岁以上人口总数的3.2%和4.8%，亦即血糖不正常人口接近1亿。 2016年我国糖尿病患者人数已经达到1.32亿人。预计2025年将达到3.8亿。2014-2013年中国糖尿病患者增长情况 我国糖尿病患者有慢性并发症者相当普遍，患病率已达到相当高的水平;其中合并有高血压、心脑血管病、眼及肾病变者均占1/3左右，有神经病变者占半数以上。大血管疾病，如高血压、脑血管和心血管病变的患病率，较前显著增多。心血管并发症的患病率虽较西方国家为低，但已经成为我国糖尿病致残率和致死率最高、危害最大的慢性并发症。肾脏、眼底等糖尿病微血管并发症及糖尿病神经并发症的患病率与发达国家相差无几。所以，糖尿病及其并发症的预防与治疗是摆在我们面前的一个重大社会卫生问题。 面对我国糖尿病流行的严峻现状，虽然我们已经为糖尿病防治事业做了不少工作，但在未来的二三十年中，我们还面临着巨大的挑战和艰巨的任务，我国广大民众对糖尿病的认知程度与糖尿病流行的趋势不相符合，急需广泛深入持久地进行糖尿病宣传教育工作，提高全民预防糖尿病的知识和技能。糖尿病营养学几乎还是空白，绝大多数医院目前尚无糖尿病营养师，这方面的专业人才亟待培养。 全球糖尿病病患规模 随着人们的生活水平的提高和生活方式的改变，有“富贵病”之称的糖尿病表现出快速攀升的凶猛趋势。世界卫生组织的统计表明，全球的糖尿病患者已经达到3.66亿人，其中绝大多数属2型糖尿病。糖尿病造成的代价是，全球每7秒钟就有一人死于该病，每年460万人死于该病 据国际糖尿病联盟(IDF)有关统计表明，在二十世纪八十年代中期，糖尿病患者总量在3000万左右，至九十年代中期十年间，增长4倍，达到1.2亿，目前全球约2.46亿人患糖尿病，46%为40-59岁劳动力人口，每年新增糖尿病人数700万人，若不采取任何措施，到2025年全世界糖尿病患者将增加到3.8亿，将占到世界成年人口的7.1%。与此同时，糖耐量低者(IGT)患者，作为糖尿病患者的后备军基数庞大并且增长迅速，据统计和预测数据显示，世界大约有3.08亿IGT患者，占到世界20-79岁年龄段人口的7.9%，预计到2025年IGT人数将达到4.18亿人，约占到世界成年人口的8.1% 全球糖尿病药物市场规模分析 据 IMS Health 统计，全球糖尿病市场规模由 2014 年的 167.98 亿美元到 2009年突破 300 亿美元，达到 304.06 亿美元，年复合增长率达到 12.6%，在全球药品市场中排第 4 位。越来越多的糖尿病患者和不断出现的新药将推动糖尿病类药物市场的持续增长，2013年，全球糖尿病药物销售额高达512.32亿美元，预计未来每年将以 10-15%的速度增长。到2016年最多可能增至480亿美元。国际糖尿病联盟(IDF)报告称，到2030年，全球每10个成年人中就将有一人患有糖尿病，这将对全球卫生保健系统构成巨大挑战。 IDF表示，除非采取紧急措施，否则到2030年全球糖尿病患者人数将从2011年的3.66亿激增至5.52亿，等于每10秒增加3个新病 全球糖尿病药物行业发展前景分析 糖尿病已成为威胁人类健康的常见病、多发病。世界卫生组织的资料显示，糖尿病在发达国家和发展中国家增加的幅度明显不同，欧美国家为45%，而发展中国家可达到 200%。这意味着糖尿病将在逐步走向富裕的国家肆虐。 如何控制糖尿病的增长和有效治疗糖尿病已属卫生界和医药界的当务之急。除了要建立合理的生活卫生习惯，对每天的工作、吃饭、休息、睡眠、文娱体育活动等做到定时定量外，利用药物治疗是十分关键的一环。专家预测，随着肥胖、缺乏运动、人口老龄化和诊断技术的提高，抗糖尿病药 (ADD)市场将会因型糖尿病发病率在全球的增加而有 3倍以上的增长。市场的这种增长主要将靠口服ADD，但胰岛素制剂也将有新的增长。 糖尿病是人体营养代谢障碍导致的内分泌疾病，以持续高血糖为其基本生化特征，因胰岛素在靶细胞不能发挥正常生理作用，以及胰岛素供给不足，使蛋白质、脂肪和单糖转化失调，导致患者的水、电解质代谢紊乱及全身性疾病。该病按照病理学特点分为两大类：胰岛素依赖型（IDDM，型）和非胰岛素依赖型（NIDDM，型）糖尿病。 高血糖症患者中90%以上属于型糖尿病人，型糖尿病是由遗传基因、环境因素引起的异源性疾病，在胰岛素分泌不足、胰岛素抵抗和细胞间动力学作用影响下，致使体内血糖恒定标量失衡。由于该类疾病来势凶猛，对人类健康造成了极大的危害，已引起世界卫生组织的高度重视。 我国在向小康社会发展过程中，人们对脂肪与糖类的摄取量未能得到合理的控制，在老龄化及多方位应激因素影响下，糖尿病的发生率已逐年上升，与20世纪90年代中期相比，国内许多地区平均每年以千分之一的速度递增，北京地区糖尿病患病率已由4.6%上升到6.4%，全国糖尿病患者已经超过9000万人。而糖耐量低下者、糖调节功能受损者与糖尿病患者数量相仿，从而成为推动糖尿病药物市场一路攀升的动力。糖尿病药物市场前景分析 近年糖尿病用药已跃居世界第二大用药，我国糖尿病用药与检测增长迅速。我国糖尿病药物市场主要由跨国药企和成百上千的本土药企组成，市场集中度高，增长迅速。同时我们也看到目前排队等待批准的DPP-4抑制剂数目很多，出现明显的高水平重复，而新靶点给市场带来新机遇的同时也有挑战 对于糖尿病这样一种防治指南已经很成熟，用药标准及疗效指标都非常明确的疾病，中成药想要改变目前尴尬的地位，只能用数据说话以医生、特别是这个领域的专家认可的临床试验数据证明其具体的疗效。 糖尿病化学药物市场前景分析 糖尿病是由遗传因素、免疫功能紊乱、微生物感染及其毒素、自由基毒素、精神因素等等各种致病因子作用于机体导致胰岛功能减退、胰岛素抵抗等而引发的糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱综合征。糖尿病治疗的常规治疗方法有药物治疗，药物治疗是糖尿病治疗方法中叫常见的，治疗糖尿病口服药物有：化学类有促胰岛素分泌剂、双胍类、格列酮类、AGI等。其中以下糖尿病患者不能服用化学类药： （1）1型糖尿病人（胰岛素依赖型）。 （2）怀孕妇女。 （3）明显肝、肾功能不良患者。 （4）服用大量降血糖药仍无法良好控制血糖。 （5）严重之全身或局部感染症。 （6）重大压力情况，如重大手术、严重外伤、长期禁食。 （7）对口服药过敏或不能忍受其副作用患者。化学类降糖药仍是我国糖尿病治疗领域第一大种类，市场份额占比高达54%。化学类糖尿病治疗药物领域：磺脲类（格列美脲、格列齐特）、双胍类（二甲双胍）以及-糖苷酶抑制剂（阿卡波糖、伏格列波糖）等老牌重磅产品现只能维持相对较少的销售额；噻唑烷二酮类药物（吡格列酮、罗格列酮）曾因其良好的降糖作用市场规模取得迅速发展，但近年来观察到有较大的副作用（主要是罗格列酮），市场规模大幅下滑；而DPP-4抑制剂（西他列汀）、GLP-1受体激动剂（利拉鲁肽）两类新产品近年来市场规模增长迅速，近年CAGR增长率超过50%，远高于其余产品，引领了化学类抗糖尿病药物市场的增长。2017年中国糖尿病药物市场供需预测及价格走势分析 糖尿病是一种常见的内分泌代谢性疾病，是由胰岛素分泌不足或外 周组织对胰岛素不敏感引起的以糖代谢紊乱为主，脂肪、蛋白质代谢紊 乱的一种全身性疾病。其主要特点为持续的高血糖状态、尿糖阳性和糖 耐量减低。血糖升高或降低的机制图 糖尿病分为 I 型糖尿病、II 型糖尿病、妊娠期糖尿病和其他类型糖 尿病。我国的糖尿病患者以 II 型糖尿病为主，超过 90%，I 型糖尿病约 占 5%。I 型糖尿病由于人体自身产生胰岛素的细胞受到破坏，无法分泌 足够的胰岛素，会出现典型的“三多一少”症状，即多尿、多饮、多食 和消瘦。II 型糖尿病由于遗传、肥胖或者缺乏运动等不良的生活习惯， 胰岛素缺乏或胰岛素抵抗导致身体无法有效利用胰岛素。 我国是全球糖尿病患病率增长最快的国家。2016 年全世界范围共有 4.15 亿人口患有糖尿病，其中我国糖尿病患者人数约为 1.1 亿，是世界 上糖尿病患者最多的国家，预计到 2040 年患者数量将上升至 1.54 亿。 2016 年我国有 130 万人死于糖尿病及其并发症，其中 40.8%的人年龄低 于 60 岁，呈年轻化趋势。2016 年世界糖尿病患者（20-79 岁）数量前十的国家及 2040 年预估患者数量图 糖尿病的治疗是一个综合管理的过程，需要饮食、运动、药物、血 糖监测和健康教育“五架马车”并驾齐驱。如不及时治疗，血糖波动会 造成机体器官的损害，加速并发症的发生。糖尿病是一个终身疾病，目 前医学水平无法根除治愈，需要终身治疗，通过使用降糖药控制血糖， 延缓并发症的发生。糖尿病综合治疗图 根据 IMS 数据，2016 年全球糖尿病药物市场约有 600 亿美元。其中 胰岛素产品约占 56%，GLP-1 受体激动剂类药物约占 10%，DPP-4 抑制剂 类药物占 24%，SGLT2 抑制类药物占 5%，其他传统小分子降糖药占 4%。全球糖尿病用药市场规模图 当前，在全球糖尿病治疗药物市场中，口服降糖药仍处于主导地位， 磺酰脲类中的格列美脲、格列齐特等都是磺酰脲类中应用广泛的口服药 物。DPP-4 类药物销售额最高，为 92 亿美元，但比 2016 年同比降低 1 亿 美元。销售额增长率最高的是强生的卡格列净，比 2014 年同比增加 7 亿 美元；阿斯利康的达格列净比 2016 年增加 3 亿美元。 格列齐特在我国是一线口服降糖药。近年来，随着罗格列酮、瑞格 列奈等促胰岛素分泌剂类和噻唑烷二酮类口服降糖药相继进入市场，磺 酰脲类药物的市场规模受到一定冲击，但目前格列齐特仍是 II 型糖尿病 最常用的口服降糖药之一。GLP-1 类似物中，利拉鲁肽 2016 年比 2014 年增加 2.9 亿销售额，杜 拉鲁肽增加 2.4 亿美元。 胰岛素是糖尿病领域市场规模最大的药物，在 2016 年全球 top10 糖 尿病药物中，胰岛素产品共有 6 只，占据全球近一半糖尿病药物市场， 是糖尿病治疗中占比最大的一类药物。另外占据较大市场份额的种类为 DPP-4 类药物、GLP-1 类药物、二甲双胍等。销量 TOP9 糖尿病药物被赛 诺菲、诺和诺德、礼来和默沙东产品占据。2016 年主要糖尿病药物销售额图 2016 年，我国糖尿病患者人数为 1.1 亿，五年内增长 19%，患者数 量大幅增加。糖尿病群体大幅增长，呈现由中心城区向外围郊区扩展的 趋势，伴随着日益低龄化。中国由于正处于高速发展阶段，患病率的增 速尤为突出。郊区患病人数低于城区，但增长较快，且潜在患者人数大 大高于城区。2011-2016 年我国糖尿病患者人数图（单位：万人） 2016 年国内糖尿病用药市场规模高达 413 亿元， 同比增长 6.7%。其中胰岛素及其类似物的市场规模高达 176 亿元，占比 42.6%。口服降糖药占据了糖尿病用药市场份额的 56.6%，市场规模达到 233.6 亿元，同比增长 8.8%。 样本医院数据显示，2016 年新型胰岛素市场保持 12.16%的速度增长， 高于同期糖尿病用药市场增速。传统胰岛素增长乏力，原因主要为样本 医院以大城市三甲医院为主。新型药物 DPP-4 类和 GLP-1 类市场增速分 别高达 38.43%和 23.70%，虽然新型降糖药陆续进入中国，但市场规模有 限。代表产品有默沙东的西格列汀（捷诺维）。双胍类由于与多种药物都 有良好的搭配组成多种复方药物，以 10.93%的速度稳步增长。样本医院各大糖尿病药物销售额及增长速度图 口服降糖药以化学药为主，占 93.5%的市场份额。另外 6.5%为中成 药，以扶正剂为主。对于患者而言，口服降糖药更加经济实惠，便于使 用。我国市场上前十名畅销口服降糖药累计市场份额高达 90%，市场集中 度高。2016 年我国口服降糖药各类型市场份额图 阿卡波糖等九个产品为化学药，占市场份额的 87%。口服降糖药中， 市场份额最大的是糖苷酶抑制剂类药物，代表为阿卡波糖和伏格列波 糖。样本医院阿卡波糖销售额达 7.7 亿元，为糖尿病用药首位，其中拜 耳医药的拜糖平占 74%的份额。样本医院伏格列波糖销售额为 1.2 亿元， 同比增长 19%，其中武田的倍欣占 55%的份额。双胍类的药品主要为二甲双胍，销售额增速为 11%，样本医院销售额 为 3.9 亿元，其中施贵宝药业的格华止占 84%的份额。2016 年我国口服降糖药 TOP10 畅销产品市场份额图 我国城市公立医院样本医院显示，胰岛素类占糖尿病药物的总比例 常年保持在 35%-50%，是糖尿病药物中占比最大的一类，患者对药品的需 求是刚性的，随着发病率提升和人均 GDP 增长，市场规模将稳步增长。 2016 年我国糖尿病患者人数为 1.1 亿。在样本医院中，糖尿病患者 占全院总住院患者的 9.98%。未来五年糖尿病患者增长率为 2.37%，预计 2020 年糖尿病患者人数为 1.13 亿。我国糖尿病用药和胰岛素类市场规模图 在中国，有超过一半患者未被确诊，尤其是在基层，诊疗率在部分 地区尤其是农村甚至低至 10%。糖尿病是可防可控的，控制糖尿病伴随患 者终生，病程长，需要坚持用药和自我监测血糖管理，但是县级和县级 以下的糖尿病患者在患者教育和血糖监测上都有一定的困难，对并发症 损害没有足够的认识，医嘱执行力差，从而难以控制病情，并发症致残 致死率高，严重影响患者的生活质量，缩短寿命。我国糖尿病患者随访 结果显示，72%糖尿病患者合并高血压和/或血脂异常。 目前口服降糖药的终端分布主要在城市等级医院，其次是零售药店， 再次为县级医院。但县级医院的口服降糖药增速最高，归因在于医改政 策的鼓励和医保支付方式的影响。2016 年我国口服降糖药终端分布和增速图 2016 年，我国糖尿病知晓率为 40%；2010 年，知晓率为 30%。预计 2020 年我国糖尿病知晓率达到 50%，测算届时有 5650 万患者使用降糖药。我国糖尿病患者知晓率和用药人数图 2016 年国内胰岛素及其类似物的市场规模为 176 亿元，预计 2020 年 市场规模为 385.6 亿元，未来五年复合增速 17%。按照当前国产胰岛素年销售额持续超过 20%的增长率测算，届时国产胰岛素将占据超过 50%的市 场。2020 年中国胰岛素市场规模预测表 根据 IMS 数据，2016 年全球糖尿病药物市场约有 600 亿美元左右。 国产胰岛素厂家从无到有，从市场完全被国外企业占据到今天的国内企 业占据一席之地，并将国产药物取代进口药的趋势继续延续。医保控费 的政策利好给甲类医保用药二代胰岛素以及所有国产胰岛素药带来进一 步的上升空间，未来五年内有可能会占据过半的市场份额。 由于社会发展阶段的限制，我国城乡收入差距仍然较大，支付能力 有很大差别，再加上医保覆盖水平的不同，导致我国胰岛素市场出现了 较大的城乡差别。中国的医药市场处于日趋成熟的阶段，在大中城市， 尤其是三级医院中，糖尿病药物的销售增长率缓慢。中国的糖尿病整体 规模增速保持在 10%左右，而城市公立样本医院 2011-2016 年的年平均增 长率为 7.8%，2016 年增速明显放缓，为 5.0%。样本医院糖尿病药物销售走势图 2009 年国家医保将动物胰岛素和重组人胰岛素列为甲类，全国所有 地区都必须覆盖，使得第二代胰岛素患者负担较小，年人均费用约为 2200 元且能够 100%报销，总体接受度较高。第三代胰岛素在我国有关糖尿病流行病学的调查始于上世纪70年代末、80年代初,当时在统一调查标准和完成上海市10万人口调查的基础上,全国糖尿病协作组完成了14省市的调查,1992 年、1996 年、1997 年和20002002 年又分别组织了全国性的糖尿病流行病学调查。其具体调查所得到的患病率和按照调查当时的人口标化率分别见表13。需要指出的是:由于1997 年前后糖尿病诊断标准的不同,主要是诊断糖尿病的空腹血糖水平由718 mmol/ L 降低为7 mmol/ L ,因此,采用1997 年以前糖尿病诊断标准的患病率肯定要低于1997 年以后的调查。仅测空腹血糖所得到糖尿病患病率(如1996年、20002001 年的全国性调查)也要低于进行口服葡萄糖耐量试验所得到的患病率。糖尿病患病率与年龄的增长关系密切,年龄组的差别必然会引起患病率的差异。我国幅员辽阔,城乡差别明显,糖尿病的患病率既与不同民族、不同个人的遗传背景有关,更与生活方式和经济水平以及城市化进程有关,因此,不同省市和地区的调查所得到的糖尿病患病率可有很大差别。总体上说,我国糖尿病患病率是城市高于农村,大城市高于小城市,男女性别的差异不大。我国的调查基本上都是在成人中进行,因此所反映的情况基本上是成人糖尿病患病率,即所谓的2型糖尿病的患病率。由于成人中也可以发生1 型糖尿病,但由于成人缓发的1型糖尿病发病率很低,故可忽略不计。我国糖尿病患者中95 %以上都是属于2型糖尿病4。 表1 近20 年几次大样本的中国糖尿病流行病学调查时间(年) 区域范围样本量及年龄 患病率（%）标化率（%）数量年龄男性女性平均197914省304 5370800.630.580.600.67199419省213 515252.212.402.282.51200011省42 75120753.403.793.623.21200812省29 55840995.395.905.675.89201610省15 54035745.205.805.506.40200231省52 416182.542.662.692.69二、糖尿病病理学及发病机制研究1、 糖尿病肾病的病理学及发病机制糖尿病肾病是糖尿病的一种严重血管并发症，是一种能够引起糖尿病患者死亡的疾病。主要发病原因为肾小球系膜细胞增殖、肾小球基底膜增厚和肾小球硬化。在生理功能方面，表现为高滤过和高灌注状态，以及肾小球滤过屏障的变化。在遗传方面，遗传易感性及高血糖是糖尿病肾病发生的启动因素，它们之间的相互作用导致疾病发生与发展5。2、糖尿病视网膜病变的病理学视网膜病变是糖尿病常见的并发症之一，是由于代谢紊乱、内分泌失调以及血液系统障碍在视网膜上的反映，可以导致失明6。其主要发病机制包括以下三个方面：细胞因子的影响，包括了VEGF和EGFR等；蛋白质的非酶糖基化，其产物可以沉积在视网膜上，进而引起毛细血管凋亡；糖化血红蛋白红细胞聚集速度越快，大量红细胞快速聚集，易使微小动脉形成血栓。3、糖尿病病发心血管疾病的原因及治疗心血管疾病是糖尿病常见的并发症和主要死亡原因，其影响因素包括高血压、肥胖、动脉粥样硬化、脂质代谢失常、微蛋白尿、内皮功能失常等等7。这些因素与糖尿病密切相连，治疗方法除了常规的心血管治疗外，更应该治疗糖尿病的相关症状，控制血糖、调整代谢，与心血管治疗协同起效。4、糖尿病足的病理学糖尿病足的发病原因有两种，缺血性糖尿病足以及神经性病变糖尿病足，前者主要是由于机体持续的高血糖和脂代谢障碍，使得血液的粘度增加，进而导致患者的下肢发生血管病变，包括管壁加厚、微循环减少，从而导致供血减少。神经性糖尿病足则是由于患者神经损伤导致，特别是运动神经的损伤会导致肌肉无力进而瘫痪，感觉神经损伤导致痛觉迟钝，二者并发的情况下，患者的下肢很容易受到严重的损伤进而感染，而患者全然不知情。5、其他并发症除了上述常见糖尿病病发症以外，还包括了认知功能障碍、骨质疏松，黄斑水肿，勃起功能障碍等，治疗这些并发性疾病，方法无外乎有效地控制血糖、控制血压，预防脑血管病的发生以及消除血管病变危险因素等8。糖尿病是一种机体代谢障碍而引发的疾病，其本身主要表现在血糖升高，但对患者伤害最大的，是糖尿病引起的并发症，目前的研究表明，糖尿病诱发的肾病、心血管疾病对患者影响最大，可以危及患者生命，同时，糖尿病足、视网膜病变以及勃起功能障碍、认识障碍等，也给患者及其家属带来巨大的烦恼9。分析上述并发症的原因，大多数与机体的代谢平衡有关，因而，从根本上控制血糖、纠正脂质代谢，就可以从源头上控制这些并发症，配合相应的预防和治疗方法，比如抗生素治疗、细胞因子以及对患者的护理等，就可以有效的治疗或预防各种糖尿病并发性疾病。三、糖尿病免疫学研究1、2型糖尿病与免疫耐受异常目前认为，1型糖尿病(T1DM) 是一种在遗传基础上由环境因素触发的慢性自身免疫性疾病。免疫耐受是指机体免疫系统在接触某种抗原后产生的特异性免疫无反应状态，表现为再次接触同一种抗原时，不发生可查见的反应，是某些特定情况下由抗原诱导的一种负应答10。健康人血液中也存在一些抗胰岛素等自身抗原的抗体，但在正常状态下这些自身反应性T细胞在外周保持无活性，并在严格的调控下保持稳定状态。因此，免疫耐受的破坏被认为是T1DM 发病的关键因素之一。2、2型糖尿病与天然免疫激活2 型糖尿病(T2DM) 也叫成人发病型糖尿病，多在35 40 岁之后发病，占糖尿病患者90%以上。世界卫生组织1999年的标准认为，T2DM以胰岛素抵抗(IR)为主伴胰岛素分泌不足，或以胰岛素分泌不足为主伴胰岛素抵抗。多年来，有关T2DM的医疗、教学和科研都是围绕高血糖的糖毒性进行的，近年来又提出了脂毒性的概念。一些前瞻性研究发现，炎性标志物能预测T2DM及其相关代谢紊乱(即代谢综合征)发生，通过生活方式干预及药物控制T2DM患者血糖水平及相关代谢指标，发现全身炎性标志物水平也能显著改善，提示T2DM 与免疫、炎症反应密不可分。近年的研究认为，T2DM实质就是一种全身的、低度的、慢性的炎症状态。T2DM 亚临床炎症标志物主要包括急性期蛋白( 如C 反应蛋白、1酸性糖蛋白、触珠蛋白等)、系统性的细胞因子( 如IL-6、IL-10、IL-18、TNF-等)及血管与内皮活化相关因子等11。近年的研究表明，T2DM存在的炎症反应与天然免疫系统的激活密不可分。机体的免疫反应分为天然免疫和适应性免疫。天然免疫是机体的第一道防御系统，可对环境中的微生物及理化损伤作出反应，以维持机体稳态。天然免疫激活可引起T2DM的一些特征性改变，包括细胞因子诱导的胰岛素抵抗和胰岛素分泌受损、毛细血管通透性增加、微蛋白尿、脂代谢紊乱等。临床上开展了大量的T2DM病人肾活检、皮肤活检、肌肉活检，结果各脏器中均发现多种免疫复合物沉积如免疫球蛋白IgG、IgA、IgM、补体Clq、C3等，提示T2DM患者可能存在多器官的免疫损伤。研究发现，T2DM组较对照组补体C3、C4水平显著升高，其机制考虑与胰岛素抵抗及患者脂代谢异常有关。单纯糖尿病会导致补体C3 水平升高，刺激先天免疫系统产生免疫应答，引起炎性细胞释放包括C3在内的炎性因子。国外学者认为，胰岛素抵抗(IR)和胰岛素作用的相对不足是T2DM患者体内天然免疫的激活因素，并产生高细胞因子血症，这些细胞因子作为免疫反应的中介者和调节者，在胰岛细胞损伤中起重要作用。多种细胞因子参与IR的形成，如TNF-导致RI的机制已被阐明：TNF- 激活应激诱导的激酶原、c-Jun氨基端激酶(一种丝氨酸磷酸化激酶，可磷酸化信号蛋白包括胰岛素受体底物(IRS-1和IRS-2)，抑制胰岛素信号转导，与IRS-1、IRS-2 结合介导其降解。细胞凋亡是T2DM 胰岛功能减退的主要原因，其中白细胞介素-1(IL-1)是关键的细胞因子，主要作用是诱导细胞凋亡，从而导致细胞功能衰竭12。总之，细胞因子作为免疫反应的中介者和调节者，在胰岛细胞损伤中起重要作用。四、糖尿病治疗药物研究1、胰岛素(INS)自从1921 年胰岛素被发现并应用于临床以来，胰岛素制剂的研究进展很快，开始的制剂常含有一些杂质，目前胰岛素的纯度也越来越高，近年来的一些新型胰岛素如单峰胰岛素、高纯度胰岛素、单组分胰岛素等纯度极高，使血糖控制更为理想，局部和全身不良反应更为减少13。临床上按其作用时间长短分为:短效胰岛素、中效胰岛素、长效胰岛素。短效胰岛素目前供应的胰岛素制剂为中性( pH 7. 27. 4)透明溶液，无色无味，性质稳定，供皮下、肌内或静脉注射。用药后，起效快但作用时间短，皮下注射后30min 起效，作用高峰24h，维持58h，短效胰岛素是惟一能静脉注射的胰岛制剂，静脉注射能使血糖迅速下降，给药后2030min 血糖降到最低点。中效胰岛素为锌结晶胰岛素与硫酸鱼精蛋白中性混悬液，呈絮状或牛奶样。中效胰岛素只能皮下注射，用药后吸收缓慢，1h 后开始起作用，高峰612h，维持1824h。长效胰岛素长效胰岛素与中效胰岛素成分相近，均为混悬液，呈絮状或牛奶样。长效胰岛素开始作用过慢( 用药后46h)，持续时间相当长(2436h)，因而难以确定药物的合理剂量，其中甘精胰岛素是第一个真正的，理想的基础胰岛素类似物，甘精胰岛素的降糖效果可持续24h，无明显峰值出现，每天只需注射1 次，可较好地模拟正常基础胰岛素分泌其他胰岛素制剂目前研制的胰岛素口服制剂或鼻腔喷雾剂等携带方便，通过经口腔黏膜吸收或经肺吸入，是一个很有前途的治疗途径，以及胰岛素样生长因子( IGF-1)，IGF-1 与INS 具有相似的结构，对INS治疗无效、严重INS抵抗者可应用IGF-1作为降糖药14。2、磺酰脲类(SU)对于多数2 型糖尿病患者，SU 及双胍类降糖药，是首选的降糖药物。SU 降糖药可刺激胰腺细胞分泌胰岛素，现已发展到第3代。第1代有甲苯磺丁脲、氯磺丙脲2 种。第2代SU降糖药常用的有:格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、格列波脲15。第2代较第1 代作用强、不良反应小且症状轻微，其降糖作用维持时间达24h。但这种长时间的降糖作用极有可能导致低血糖。第3代SU克服了前两代的缺点，其作用强，起效快，作用维持时间较第2 代药物短，导致低血糖的可能性减小。第3代以格列美脲和格列喹酮为代表。格列美脲效应可覆盖24h，是真正可以每天只服1 次的SU 药物。3、双胍类(BG)常用的双胍类降糖药有苯乙双胍、二甲双胍。二甲双胍是目前治疗2 型糖尿病的首选药物，特别对超体质量而伴有高胰岛素血症的患者疗效更好。二甲双胍的作用是拮抗高血糖，降低血糖，即使服用较大剂量，亦不会引起血糖过低，这是不同于SU的一大优点16。二甲双胍其降血糖作用主要是抑制肝糖原异生，增强糖酵解，增加周围组织对葡萄糖的利用，改善机体的胰岛素敏感性。4、-葡萄糖苷酶抑制剂(CIGE)目前医学界已将CIGE 列为第3 类口服降糖药。此类药物对1、2 型糖尿病均适用。主要包括阿卡波糖、伏格利波糖和米格列醇。阿卡波糖是-葡萄糖苷酶的有效抑制剂，其在小肠上部细胞刷状缘处竞争性与-葡萄糖苷酶结合，能降低糖尿病患者的餐后血糖和糖化血红蛋白，减轻血糖波动。因不出现餐后高胰岛素血症，故应用拜糖平不易出现低血糖反应。主要不良反应有腹胀，偶有腹泻，但随时间延长，上述症状可减轻。伏格利波糖是与-葡萄糖苷酶互相竞争而抑制其作用的药物。其特点是对小肠上皮细胞绒毛膜刷状缘上的双糖水解酶的抑制作用特别强，而对-淀粉酶几乎无抑制作用17。这点有别于另一种CIGE-阿卡波糖。米格列醇作用机制是对胰淀粉酶和-葡萄糖酶具有高亲和力，干扰食物中的二糖和复合糖类的水解，延迟葡萄糖和其他单糖的吸收。5、胰岛素释放促进剂研究发现一些非磺酰脲类药物也有类似于磺酰脲类的作用机制促进胰岛素的分泌。瑞格列奈(诺和龙)系苯甲酸衍生物，是美国FDA于1998年首次批准的第1个进餐时服用的葡萄糖调节药，与SU不同的是它结合于胰岛细胞膜上的不同位点而阻滞K + -ATP 通道最终促进胰岛素分泌18。瑞格列奈结构中含有一个手性碳原子，其S( + )构型比R()构型的活性大100 倍。其在体内起效快，维持时间短，发生低血糖的风险极小。那格列奈是氨基酸苯丙氨酸类衍生物，通过与磺酰脲类作用类似的机制促进胰岛素分泌。尽管这2 种药都是作用于胰腺的 细胞，阻断钾通道，从而促进胰岛素的分泌，但两者的作用特性不一样。与瑞格列奈相比，那格列奈作用于细胞更快，作用时间更短，且对环境葡萄糖浓度更敏感。更能在生理上控制餐时血糖，降低胰岛素水平和减少低血糖的发生率。6、胰岛素增敏剂(IS)2型糖尿病的主要原因是胰岛素抵抗，机体对胰岛素的正常反应性降低，造成 细胞代偿性分泌增加。因此，降低血糖且不刺激胰岛素分泌而是通过增强靶组织对胰岛素敏感性的药物相继研制成功19。例如过氧化物酶体增殖活化受体的激动剂例如噻唑烷二酮衍生物，能改善国际标准化比值( INR)，纠正糖及脂质代谢异常，其中包括罗格列酮、吡格列酮等。7、醛糖还原酶抑制剂(ARIS)糖尿病患者体内的葡萄糖由于长期无法正常转变为糖原储存，而使醛糖还原途径异常活跃。在身体各部分出现了具有活性的醛糖还原酶，从而使葡萄糖转变为山梨糖。这些山梨糖的积累，会引发白内障等一系列症状20。因此，一类新型的对醛糖还原酶具有非竞争性抑制作用的治疗糖尿病并发症的药物从20 世纪80 年代起相继研制成功。主要有阿司他丁、依帕司他、托瑞司他等，适用于预防、改善和治疗糖尿病并发的末梢神经功能障碍、振动感量异常、心搏异常。8、糖原异生抑制剂及其他制剂糖原异生作用增强是胰岛素不足，胰高血糖素过多，底物供给充足，肝脏酶活性改变及长链脂肪酸氧化(LCFAO) 增强等多种因素综合所致，而LCFAO 是糖原异生过多的主要原因。不少药理学及动物实验显示，通过可逆性抑制长链脂酰CoA肉毒碱转酰基酶的生成，可抑制糖原异生和增强G 氧化，具有明显的降血糖作用21。目前已有糖原异生抑制剂( emeriamine，emoxir)等已进入2 期临床，此类药物较适用于合并有高脂血症的糖尿病患者。总之，随着对糖尿病认识的加深，已打破了传统的糖尿病1 型、2 型治疗上的界限。随着新药的开发及老药新药理作用的发现，一些免疫治疗药物如烟酰胺(NAA)、环孢素A(CsA)、赛美松等可以有效地防止或推迟胰岛素依赖型糖尿病( IDDM)的发生。一些非降糖药物例如蝮蛇抗栓酶，维生素C、D、E，小檗碱，阿司匹林等也已被广泛用于预防及治疗糖尿病。微量元素铬、锌、钒等在胰岛素的合成、分泌、储存、活性以及能量底物代谢等方面起着重要的作用22。而且随着生物技术和人类基因重组技术的应用，新的作用机制药物不断进入临床，预计不久在糖尿病防治药物的开发上会有新的突破。胰岛素仍是NO.1由于糖尿病患者群大且需要长期服药，再加上其发病率不断上升，因此，糖尿病药物的市场规模与成长性都非常诱人，自然也成为了国内外大型制药企业关注的重点。目前国内医院糖尿病用药被胰岛素、-糖苷酶抑制剂、胰岛素促泌剂、胰岛素增敏剂与双胍类这“五朵金花” 所占据。而国内外这5大类药物的市场份额，除胰岛素较为接近外，其余品种的比例差距很大，反映出国内外糖尿病治疗理念与水平还存在较大差异。胰岛素在国内医院市场糖尿病用药中所占份额最大，约为1/3；其次是-糖苷酶抑制剂与胰岛素促泌剂，而胰岛素增敏剂则是其中增长最为迅速的“明日之星”（注4、图5）。国内品种更新换代尚需时日胰岛素是美国FDA在1982年批准的第一只投放市场的生物工程蛋白质药物，上市25年来热度未减。近几年国内胰岛素市场增长非常迅猛（注7），平均年复合增长率达到了34.8%，高于医院糖尿病用药市场的整体增长速度，2006年销量占医院糖尿病用药的1/3，已接近国际水平。与普通人胰岛素相比，单组分胰岛素的纯度达99、胰岛素原1:10万，可降低血循环中胰岛素抗体产生的几率，减少皮肤过敏反应的发生，使注射处皮下脂肪萎缩的机会明显减少，已取代普通人胰岛素已成为市场主流产品。值得注意的是，新一代胰岛素类似物也正在逐渐崭露头角。虽然胰岛素类产品的销售额迅速增长，但是人胰岛素已经达到了平台期，20012006年的销售额略有下降，由2005年的36.1亿美元下降到了2006年的35.6亿美元。从国际发展趋势来看，下一轮胰岛素产品的升级换代将是胰岛素类似物取代重组人胰岛素，事实上，胰岛素类市场也主要是由胰岛素类似物的迅速增长所推动的：2006年，胰岛素类似物在全球的销售额达到了53亿美元，比2005年增长了24%，占到胰岛素总销量60%的份额。根据作用时