萘普生的合成路线综述.doc

萘普生的合成研究进展姓名：Xiaosinger 班级：制药09级1班 学号：09131040115【摘要】萘普生（C14H14O3）为芳基丙酸类非甾体消炎镇痛药（NSAIDs）,一般为白色或类白色结晶性粉末，具有高效的抗炎、镇痛、解热作用。萘普生的化学结构比较简单，它的基本骨架为萘环，6位上是甲氧基，2位上是-甲基乙酸。其中6位甲氧基可由2-萘酚甲基化方便地引入，因此，如何在2位引入-甲基乙酸是合成萘普生的关键。在合成路线上总体可分两种：第一种是先合成（）萘普生，再进行外消旋体拆分；第二种是不对称合成法直接制备萘普生。本文主要介绍了萘普生的结构、性能、合成方法及发展前景，对萘普生的合成方法进行了综述。对具体的合成路线做了比较，我们可以发现开发环境友好、性能优异、成本低廉的催化剂，是发展萘普生合成工艺的关键所在。【关键词】 萘普生 解热 镇痛 抗炎 合成路线 萘普生属苯丙酸类非甾体抗炎镇痛药，疗效与布洛芬基本相同，具有较强的抗炎、抗风湿和解热镇痛作用1。动物实验证实，它的抗炎作用约为保泰松的11倍，镇痛作用是阿司匹林的7倍，解热作用是阿司匹林的22倍。它具有高效低毒的特点。大量临床资料表明，它对类风湿性关节炎疗效肯定，国外报道总有效率达86%以上，国内观察结果为90%，可使类风湿因子、血沉、抗链“O”等指标恢复正常或者转阴，它用于镇痛，中等疼痛可于服药后1小时内缓解。镇痛持续7小时以上，用于急性痛风，首次剂量600-750mg，以后妹8小时给250-300mg维持，总剂量2.4-4.5g，其中75%可于24-48小时内消肿、止痛，它在治疗剂量范围内，不良反应比阿司匹林、托美丁、布洛芬等为轻，发生率也较低2。萘普生为芳基丙酸类非甾体消炎镇痛药（NSAIDs），具有明显抑制前列腺素合成的作用，并可稳定溶酶体活性13。具有较强的抗炎、抗风湿和解热镇痛作用1。口服吸收迅速而完全，1次给药后 24小时血浆浓度达峰值，在血中99以上与血浆蛋白结合，t1/2为1314小时。约95自尿中以原形及代谢产物排出。对于类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎、痛风、运动系统(如关节、肌肉及腱)的慢性变性疾病及轻、中度疼痛如痛经等，均有肯定疗效。中等度疼痛可于服药后1小时缓解，镇痛作用可持续7小时以上。对于风湿性关节炎及骨关节炎的疗效，类似阿司匹林。对因贫血、胃肠系统疾病或其他原因不能耐受阿司匹林、吲哚美辛等消炎镇痛药的病人，用本药常可获满意效果。可安全地与皮质激素合用，但与皮质激素合用时，疗效并不比单用皮质激素时好16。1.萘普生的概述 萘普生为长效解热、镇痛和抗炎药，具有高效的抗炎、镇痛、解热作用2。以下将对它的化学名称、化学结构、性状、临床应用、药理作用、药动学以及不良反应等作简要概述。1.1萘普生的化学名称及化学结构萘普生（Naproxen , 1-1）,化学名为（+） 6 甲氧基 甲基 2 萘乙酸 ( + ) 6 methoxy methyl 2 naphthaleneacetic acid 。分子式为：C14H14O3 ,其相对分子量为：230.259 g/mol。 （1-1）1.2萘普生的形状3萘普生为白色或类白色结晶性粉末，无臭或几乎无臭，无味，其熔点为153-158。它能够溶解于甲醇、乙醇或氯仿等有机溶剂中，在乙醚溶剂中略溶，在水中几乎不溶14。并且在日光照射下颜色变深。萘普生为S构型，加氯仿溶解并定量稀释制成每毫升中含10mg萘普生的溶液，其比旋度D20为+63.0+68.5；当加甲醇制成每毫升中含30ug本品的溶液时，在262nm、271nm与331nm的波长处有最大吸收12。1.3萘普生的临床应用4临床上主要用于治疗风湿、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎、急性痛风、运动系统的慢性疾病及轻、中度疼痛。1.4萘普生的药理作用5萘普生为长效解热、镇痛和抗炎药，具有高效抗炎、镇痛、解热作用。动物实验证明其实抗炎作用约为保泰松的11倍，镇痛作用约为阿司匹林的7倍，对炎性疼痛的效果优于创伤性疼痛，解热作用约为阿司匹林得到22倍20。其显著的特点为低毒性，对胃肠道和神经系统的不良反应明显比阿司匹林、吲哚美辛、吡罗昔康等少。它的作用机制和其他的非甾体抗炎药一样，都是抑制花生四烯酸代谢途径中的环氧酶而使得炎症介质前列腺素的合成减少，从而起抗炎、镇痛、解热的作用；同时它对血小板的黏附和聚焦反应也有一定的抑制作用，但此作用可能诱发出血症状6。萘普生抑制COX-2的浓度低于COX-1，COX-2/COX-1比值明显低于阿司匹林，吲哚美辛、吡罗昔康等。这可能是萘普生出现严重胃肠道不良反应和肾损害少的原因15。实验发现：萘普生的钠盐吸收更快，达峰时间迅速；缓释制剂释放慢，生物利用度好，药物进入肠道碱性环境下逐渐释放，因而缓释片或胶囊每天仅口服一次，血药浓度相对稳定，可在24小时内持续镇痛。 1.5萘普生的药动学7萘普生口服后能够吸收完全，食物可轻度减少其吸（收但不影响吸收程度），碳酸氢钠可增加其吸收，其他抗酸药物则降低其吸收7。萘普生可广泛分布于人体组织，尤其是关节腔、骨、肌肉组织中含量最高，可透过血脑屏障、胎盘屏障，亦可进入乳汁。其与血浆蛋白结合率为97.6%-99.5%，其血浆浓度在服用剂量500mg以内时随剂量直线上升，超过此剂量则因血浆结合点的饱和，清除率的增加而血药浓度增加相对减少，而AUC仅增加25%。关节液中的浓度则在服药3-4小时后是血浓度的50%，至15小时达血浓度的74%8。它的特点为半衰期较长，为12-15小时。体内药物50%-60%以结合物的形式或27%-46%以代谢物的形式由尿中排出。0.5%-2.5%在粪中出现。在肾功能不全者，虽血浆游离型增高但药物半衰期不变。但是，肝硬化患者服用萘普生的清除率比正常人降低60%16。1.6萘普生的不良反应21萘普生毒性较低，较为安全，其安全性与布洛芬大致相似，不良反应轻，一般耐受良好17。但是其不良反应还是有以下几点：（1）.恶心、呕吐、消化不良、便秘、胃烧灼感、胃痛或不适、头晕、头痛、嗜睡、耳鸣、呼吸短促、呼吸困难、哮喘、皮肤瘙痒、下肢水肿，发生率一般为3%-9%；(2).视力模糊 或视觉障碍、听力减退、腹泻、口腔超级或痛感、心慌、多汗等，发生率为1%-3%;(3).胃肠出血、肾脏损害、荨麻疹、过敏性皮疹、精神抑郁、肌肉无力、血象异常、肝功能损害等较少见，发生率为1%-3%；(4).偶尔可致粒细胞和血小板减少、间质性肾炎、肾病综合症；（5）.对萘普生及其他非甾体抗炎药过敏者，孕妇及哺乳期妇女，活动期消化性溃疡或有溃疡合并出血和穿孔史者禁用。有溃疡病史者宜在严密观察下用药或加用抗酸药；(6).当本药剂量增大时，可使同时服用的华法林蛋白结合率减少，而游离型华法林的浓度增加14%-17%，因此与华法林同时服用时必须监测血中华法林的浓度并进行调整剂量； （7）.有支气管哮喘者有凝血机制或血小板功能障碍者，心、肝、肾功能不全者，老年人等慎用；(8).有报道与正常人相比，酒精性肝硬化患者对普耐生的清除率下降60%，因此肝硬化患者服用本药剂量应减少一半，且长期应用者应检查肝、肾功能19。1.7萘普生的研究进展20世纪60年代末，第一个芳基丙酸类消炎镇痛药布洛芬（Ibuprofen 1-2）通入市场，标志着此类药物的研究进入了一个新时代9。芳基丙酸类药物因作用强、毒副作用小，在非甾体消炎镇痛药中，研究进展很快，品种层出不穷。先后开发了萘普生（1-1）、酮基布洛芬（Ketoprofen ，1-3）、氟比洛芬（Flurbiprofen ，1-4）、洛索洛芬（Loxoprofen ，1-5）、扎托洛芬（Zaltoprofen ，1-6）等。目前，世界上该类药物已上市品种有30多个。 萘普生由美国Syntex公司开发，1968年获美国专利权，1972年正式生产并在墨西哥出售，1976年在美国上市，目前已在全世界广泛使用10。1994年被美国FDA批准进了深入的研究，并被列入国家“八五”攻关项目，生产技术水平有了较大提高。从此以后，它与阿司匹林、扑热息痛、布洛芬并列成为世界消炎镇痛药市场的主要品种。我国于1980年开始生产萘普生18。多年来，我国科技工作者对萘普生工艺做了深入的研究，并列入国家“八五”公关项目，生产技术水平有了较大提高，截至目前有几十多家药厂从事的生产，产品不仅能满足国内市场，并且可以出口国外。2. 萘普生的合成路线萘普生的化学结构比较简单，它的基本骨架为萘环，6位上是甲氧基，2位上是甲基乙酸。其中6位甲氧基可由2-萘酚甲基化方便地引入，因此，如何在2位引入 甲基乙酸是合成萘普生的关键。此外，萘普生分子中2位 甲基乙酸中含不对称碳原子，因而其有2个光学异构体，萘普生为S 异构体（d 型），其药效为R 异构体的35倍。因而，萘普生（1-1）的合成还必须要考虑立体构型的问题22。在合成路线上总体可分两类：().先合成（）萘普生，再进行外消旋体拆分；().不对称合成法制备萘普生。2.1 （）萘普生的合成路线28萘普生的合成方法很多，大多是以2甲氧基萘开始，在萘环6位引入甲基乙酸制得。下面介绍几种以不同原料开始的合成路线。2.1.1 以6甲氧基2乙酰萘为原料的合成路线24（1）.Darzens反应合成法6甲氧基2乙酰萘在醇钠的作用下，与氯乙酸乙酯缩合后生成缩水甘油酸脂，再经碱水解，酸中和及脱羧的6甲氧基2萘丙醛，氧化后生成（）萘普生。其合成路线如下：本工艺路线的优点为:原料易得，收率较高，成本较低，各步反应的工艺条件要求不高，易于工业化。缺点是:().制备6甲氧基2乙酰萘反应收率偏低，副反应也较难控制，所用溶剂毒性大，以2甲氧基萘为原料经乙酸化制备6甲氧基2乙酰萘时，常有大量的I位异构体生成。为了避免1位异构体生成，常用毒性大的硝基苯作溶剂，但收率仍较低，使用乙酸酐或乙酰氯乙酞化收率分别为50%和70%。如在萘环1位先引人保护基(如磺酸基、卤素)后，再乙酰化，可大幅度提高收率，但需增加保护基引人和脱除两步反应。(). Darzens缩水甘油酸醋水解脱羧制备6甲氧基2萘丙醛时常有一定量6甲氧基2乙酰萘(1-8)副产物生成。从而造成（）一萘普生的收率和质量下降，有关副产物增高。据认为其生成的原因，是由于在碱性条件下，环氧环开裂后，经反醛醇缩合所致。此外，缩合使用催化剂醇钠(钾)制备繁琐、无水条件要求较严格，缩合所用醇钠(钾)对反应成败影响很大。甲(乙)醇钠效果较差，异丙(仲丁)醇钠及叔丁醇钾效果较好。但仲丁醇及叔丁醇较贵，一般常用异丙醇钠，但制备较繁，且醇钠的烷氧基与氯乙酸酯的烷氧基是否一致对反应也有影响。).6甲氧基2萘丙醛的氧化常用CrO3和Ag2O等氧化剂，需要解决铬盐污染或银的回收等问题。氧化醛成羧酸除采用氧化剂直接氧化外，也可与盐酸羟胺反应生成肟，经氧化水解完成，收率较好。若以此法氧化5溴6甲氧基2萘丙醛至相应羧酸收率可达94%。（2）.腈醇法25以6甲氧基2乙酰萘与氰化钠反应生成腈醇后经脱水、水解和氢化得（）萘普生。其合成路线如下：酮与氰化钠进行加成反应是制备增加一个碳原子的羧酸的简便方法，但此方法用于制备萘普生效果不好。反应中，腈醇与6甲氧基2乙酰萘酮基之间存在可逆平衡，收率较低。而且，反应使用剧毒的氰化钠，所以应认真解决生产中劳动保护的问题。（3）.二氯卡宾法26氯仿在氢氧化钾的作用下形成二氯卡宾(:CCl2)，二氯卡宾(:CCl2)在相转移催化剂存在下与6甲氧基2乙酰萘进行相转移碳烯反应，得2(6甲氧基2萘基)乳酸与2(6甲氧基2萘基)丙烯酸的混合物，经Raney Ni还原，得6甲氧基2丙酰萘，然后得到（）萘普生。其合成路线如下：本法所用原料较便宜，但由于二氯卡宾中间体活性向，副反应不可避免。反应产物分离纯化比较困难。另外，相转移反应的一次转化率也较低。（4）.羰基加成法6甲氧基2乙酰萘经还原得1(6甲氧基2萘基)乙醇，然后在钯、铑等盐类催化下与CO加成，然后制得（）萘普生。其合成路线如下：与C0加成的底物除1(6甲氧基2萘基)乙醇外，也可以是1氯l(6甲氧基2萘基)乙烷、6甲氧基2萘乙烯。本法用于制备萘普生有一定量副产物(芳基丙酸)生成，产物分离精制较困难，反应需用高压设备，稀有金属催化剂的回收、套用也有问题。但从试剂考虑，本法消耗较少，反应步骤也较少，“原子经济性”(Atom Economy)好，因此引入注目。本法曾在布洛芬合成路线工艺改进中获得了极大成功。以异丁苯为原料经乙酰化、还原、羰基加成三步即可制得布洛芬。其原子经济性达到7744，BHC公司因此而获得1997年度美国“总统绿色化学挑战奖”的变更合成路线奖。羰基加成法如能较好解决催化剂的选择性以及回收套用等问题，用于萘普生也将是一条有发展前景的合成路线。（5）.氰乙酸乙酯缩合法6甲氧基2乙酰萘与氰乙酸乙酯经Knoevenagel缩合、氧化、酯水解、脱羧、氰水解及酸化得（）萘普生。其合成路线如下：本法原料易得，但合成步骤长，反应操作较繁，收率较低。2.1.2以6甲氧基2丙酰萘为原料的合成路线27（1）.直接重排法以6甲氧基2丙酰萘直接重排为萘普生酯，然后水解得到（）萘普生。其合成路线如下： 直接重排催化剂较多较早多以TI（NO3）3为重排试剂，但铊资源有限、价格贵、毒性较大，限制了其应用。此外，还有Pb（OAc）4、三价碘化合物PhI（OAc）2、氯化碘、及碘等直接重排试剂。（2）.卤代丙酰萘重排法6甲氧基2丙酰萘经侧链羰基溴代、缩酮化，然后在Lewis酸催化下经1，2芳基重排的萘普生甲酯，水解得（）萘普生。其合成路线如下：本法自1981年Giordano23等提出后，围其路线便捷、操作简单、收率高而引人注目。后经不断改进，己成为萘普生的工业制备方法。但不足之处是：6甲氧基2丙酰萘的制备和其侧链羰基单溴代两步反应仍未妥善解决。因使用剧毒溶剂硝基苯和吡啶氢溴酸盐过溴化物，其劳动保护、三废污染、产物分离等问题颇为棘手。此外，缩酮、重排反应时间长，能耗高。生产成本较Darzens法未有明显下降，难以形成规模生产。国内外对本法进行了广泛研究和改进工件，生产中采取了如下的措施：().以苯基三甲基铵过溴化物(PTAB)、过溴型三甲基苄基铵树脂、溴化铜等选择性溴化剂进行6甲氧基2丙酰萘的溴化，以避免萘环5位溴代和侧链位双溴代等副反应。 ().以二元醇进行环状缩酮化，并将缩酮、重排、水解三步一锅反应缩短反应时间。().“一卤占依法”，此法早在1981年就已提出。以2甲氧基萘为原料，氯代生成1氯2甲氧基萘，然后丙酰化高收率地在6位引入丙酰基制的1（5氯6甲氧基2萘基）丙1酮。以溴直接溴化，继而经缩酮化、重排、水解、氢解脱氯的（）萘普生。国外改进的合成路线为：改进后的工艺原料易得，收率高，产品质量好，成本低，国内已成功应用于工业生产。2.1.3 以6甲氧基2溴萘为原料的合成路线6甲氧基2溴萘与金属镁反应制得Grignard试剂，进而与2溴丙酸钠或2溴丙酸酯缩合、水解得（）萘普生。其合成路线如下：本法优点是：反应步骤少，收率较高。但Grignard反应条件苛刻，安全生产要求较高。2.1.4 以2甲氧基萘为原料的合成路线28（1）.氯甲基化法2甲氧基萘经氯代、氯甲基化、氰化、水解、侧链甲基化、脱氯得（）萘普生。其合成路线如下：（2）.直接羧烷基化法252甲氧基萘与对甲苯磺酰乳酸或对甲苯磺酰乳酸酯进行FriedelCrafts反应，直接在萘环上引入羧烷基得（）萘普生。其合成路线如下： 本法路线简捷，但具有萘环FriedelCrafts反应的通病是位置异构体难以避免，反应中会产生萘环1位和6位及多羧烷基化产物。以l卤代2甲氧基萘为起始原料进而羧烷基化、脱卤制得（）萘普生，可避免位置异构副产物。此外，以2氯2烷硫基丙酸酯为羧烷基化剂也可克服萘环FriedelCrafts反应位置选择性低的缺点。综上所述，（）萘普生的合成路线较多，各种方法均各有优缺点。可根据原料来源、资金、设备及技术条件等因地制宜选用。目前，国内多以Darzens法和卤代丙酰萘1，2-芳基重排法生产。2.2 （）萘普生的拆分25,26（）萘普生经光学拆分得萘普生(1-1),（）萘普生直接拆分较困难，通用的方法是：先将消旋体衍生化，制成对映体或非对映体衍生物酰、酰胺或盐，利用衍生物理化性质差异，采用相应的分离方法将两种异构体分开然后去衍生恢复成单一异构体酸。所应用的分离方法有：2.2.1有择结晶法（）萘普生乙酯适合用本法分离，在乙醇钠乙醇(72，ww)的溶液中，制成（）萘普生乙酯的饱和溶液，加入（）萘普生乙酯纯的单旋体结晶作为品种，控制降温，结晶生长并析出同种单旋体的结晶，过滤分离经诱导析出的（）萘普生乙酯结晶，一次析晶可分离出（）萘普生乙酯63，光学纯度95，酯水解恢复成萘普生(1-1) 24。酯水解应选择酸性条件，碱性水解可引起部分消旋。本法操作简单，不需要光学活性的拆分剂，但其受制于酯化、析晶、重结晶、水解四步操作，总收率较低。2.2.2 生物酶法本法利用生物酶对光学异构体具有选择性的酶解作用，使消旋体中一个光学异构体优先酶解，另一个田难酶解而被保留，进而达到分离。（）萘普生酯可用脂肪酶选择性催化水解，其中以Candida Cylindracea脂肪酶选择性催化水解(1-7)酯中的(+)单旋体，可直接得萘普生(1-1)，收率78，光学纯度大于98。本法立体选择性强，条件温和，拆分率高，具有广泛的应用前景。但其能否用于工业生产主要取决于酶的成本及其回收再利用，酶的固相化是其发展方向。2.2.3色谱分离法本法适用于（）萘普生及其衍生物的析分，（）萘普生的手性衍生物可用常规高效液相色谱分离。(-)苯乙胺、(-)丝氨酸甲酯或(-)苯基经乙胺与（）萘普生形成的酰胺，以硅胶作固定相，乙酸乙酯正已烷(1：1)作流动相，可定量地分离，酰胺衍生化、色谱分离、去衍生恢复成萘普生。三步总收率64。而（）萘普生不经衍生化，直接以液相色谱分离，则需使用手性固定相柱(酸性糖蛋白、环糊精等)。色谱法分离（）萘普生有快速、准确、灵敏度高的特点。但需特定设备条件，且常需用手性试剂衍生化或用价格昂贵的手性固定相柱，因此有较大局限性，其常用于常规或生物样品的分析和小规模制备。2.2.4非对映异构体结晶拆分法本法以手性有机含氮碱为光学拆分剂，（）萘普生与光学拆分剂作用生成两种非对映体盐，然后利用这两种非对映盐在溶剂中溶解度之差异加以分离，脱去拆分剂，便可分别得到左旋体和右旋体。本法用于（）萘普生拆分操作方便易于控制，工业生产上常以葡辛胺为拆分剂24。2.3不对称萘普生的合成路线通过上述路线制备（）萘普生，然后进行拆分，得到萘普生攻临床应用。但外消旋拆分要消耗大量溶剂和手性拆分剂，且其对映体的利用增加了工序。2.3.1 分子内的不对称诱导合成27Giordano等用廉价的光学活性L-酒石酸酯（2R,3R）酒石酸甲酯与6甲氧基2丙酰萘反应，得光学活性的缩酮，进而溴代，在酒石酸酯缩酮手性中心的诱导下，立体选择性地生成两种非对映体，再经水解、重排、脱溴可得光学活性的萘普生。其合成路线如下：2.3.2 不对称催化合成不对称氢化手性双膦配体(BINAP，1-17)与Ru形成的络合物，在催化不对称氢化反应时表现出很高的立体选择性。2(6甲氧基2萘基)丙烯酸以络合物为催化剂的不对称氢化反应，得光学活性的萘普生。光学收率高达97，化学收率92。其合成路线如下：国外以此法进行了工业生产，但过渡金属催化剂的分离和循环使用以及产物的分离困难，并且1.37Xl04kPa的高压也大大限制了其推广应用。不对称氢甲酰化29以(-)BPPM的铂配合物(1-19)为手性催化剂，从芳基乙烯出发经不对称氢甲酰化合成芳醛，KMnO4氧化得光学活性2芳基丙酸。以此方法由6甲氧基2萘乙烯出发可得光学活性萘普生。其合成路线如下：本法的不足之处是氢甲酰化的区域选择性差，中间体醛需经液相色谱分离。(3).不对称氢羧化6甲氧基2萘乙烯在手性配体的存在下，于室温和常压下不对称羧化，能高率高对映选择性地得光学活性的萘普生27。其合成路线如下：6甲氧基2萘乙烯在手性配体存在下，于室温和常压下不对称羧化，能高率高对映选择性地得光学活性的萘普生。此外，周宏英等用手性膦配体DDPPI对2（6甲氧基2萘基）乙醇进行不对称羰基化也合成得光学活性的萘普生甲酯29。其合成路线如下： 3萘普生合成的展望 综上所述，萘普生的合成有很多种路线，尤其是萘普生(1-1)的不对称合成已引起广大化学和药物工作者的极大关注。其中分子内诱导1，2芳基重排的不对称合成的研究已相当成熟，并已用于工业化生产，但由于使用化学计量的手性二醇诱导，而且路线较长，其应用受到限制。人们将目光集中于不对称催化合成反应，从理论和应用上对其进行了广泛的探讨，也取得了重要的进展。虽然目前应用不对称催化反应工业生产萘普生的制药公司不多但不对称催化反应具有路线短、成本低、产物光学纯度高、环保问题易解决等优点。因此，无论从经济效益，还是从环境保护来看，这种技术是生产萘普生的最佳选择。对具体的合成路线做了比较，我们可以发现开发环境友好、性能优异、成本低廉的催化剂，是发展萘普生合成工艺的关键所在。我们相信随着科学的不断发展，科学家一定会研究出更理想的合成路线，优化上述种种合成路线的不足，最终找到一条最佳的合成路线。参考文献1. 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