第二十六章-抗心绞痛药与抗动脉粥样硬化药.ppt

第二十六章抗心绞痛药与抗动脉粥样硬化药AntianginaldrugsandAntiatherosclerosics1.掌握影响心耗氧的因素，心绞痛产生的原因，硝酸酯类、受体阻滞药、钙通道阻滞药抗心绞痛作用机理。2.熟悉硝酸酯类药物药动学特点，HMGCoA还原酶抑制剂、苯氧酸类、烟酸、多烯不饱和脂肪酸类等作用机理与临床应用。,心绞痛类型：1劳累性心绞痛（稳定性）特征是由运动或其它增加心肌需氧量的情况所诱发的短暂胸痛发作，休息或舌下含服硝酸甘油后，疼痛常可迅速消失。劳累性心绞痛可分为三类：初发劳累性心绞痛：劳累性心绞痛病程在1个月以内；稳定型劳累性心绞痛：劳累性心绞痛病程稳定1个月以上；恶化型劳累性心绞痛：同等程度劳累所诱发的胸痛发作次数、严重程度及持续时间突然加重。2、自发性心绞痛:自发性心绞痛的特征是胸痛发作与心肌需氧量的增加无明显关系。与劳累性心绞痛相比，这种疼痛一般持续时间较长，程度较重，且不易为硝酸甘油缓解，未见酶变化。3混合性心绞痛为冠状动脉狭窄使冠状动脉血流储备量减少,药物治疗心绞痛的目的：1控制症状，心肌损害2预防发作,决定心肌供O2与需O2的因素,心舒张期长短,血管外压力,缺血性心脏病：供O2/需O2供O2需O2冠A粥样硬化心力冠A痉挛心率冠A血栓形成（运动、情绪改变）临床上以“三项乘积”或“二项乘积”评估心肌耗氧量,Mechanismofantianginaldrugs,1.增加心肌供O2-舒张冠A-解除冠A痉挛-心前后负荷心室舒张末期压力心内膜下区血流-心率冠A血流灌注时间-抑制或消除血栓的生成：,2.减少心肌耗氧,扩张血管,减轻心脏负荷小静脉扩张心脏前负荷心室壁张力小动脉扩张外周阻力心脏后负荷抑制心肌收缩力,减慢心率,3.改善心肌代谢降低细胞内Ca2+浓度，保护线粒体功能，降低非酯化脂肪酸，促进脂代谢转化为糖代谢，纠正心肌代谢紊乱。,Classificationsofantianginaldrugs,1.硝酸酯及亚硝酸酯类：如硝酸甘油等;2.受体阻断药：如普萘洛尔等;3.钙拮抗剂：如硝苯吡啶、硫氮草酮、心可定等硝酸酯类药四种，硝酸甘油最常用阻断药降氧耗，钙阻最佳变异型“三驾马车”硝、维、地，释放“NO”吗多明,（一）硝酸酯和亚硝酸类,硝酸甘油(Nitroglycerin)Actions:直接松弛各种平滑肌，松弛血管平滑肌最显著，所松弛的节段与剂量有关基本作用扩血管，冠状动脉体循环作用机制“NO”释，过量低血压昏厥缓解各型心绞痛，心梗心衰与呼衰。,低剂量则显著抑制血小板的聚集,CGMP,松弛血管机制：NitroglycerinSHNO或SNO（亚硝巯基）+鸟苷酸环化酶+抑血小板Ca2+内流Ca2+外流激活蛋白激酶血管平滑肌胞内Ca2+血管舒张,抗心绞痛机制：1心肌耗O2：（1）舒张V回心血量心室舒张末期压力心室心室容积壁张力（2）扩张动脉心室射血阻力,2改善缺血区心肌供血（1）心前负荷心室舒张末期压力利于血从心外膜下区流向心内膜下区（2）选择性舒张冠A输送血管，并舒张狭窄血管，利于血液流入狭窄远心端;舒张非缺血区输送血管利于血经侧枝分流向缺血区;（3）剌激侧枝血管的生成，舒张侧枝血管;注意：血管舒张BP反射性兴奋心脏心力、心率耗O2部份抵消其有益作用.,体内过程：口服具有明显的首过效应,其生物利用度仅8%不宜口服给药；舌下含服起效快(1-2min)，但作用持续短(30min),常作急救用,Clinicaluses1各型心绞痛：速效、高效、方便、经济、能迅速控制发作，增加运动耐量，改善缺血心电图，运动时心律失常的发生.一般舌下含0.30.6mg或喷雾剂每次0.4mg，必要时min再给一次.预防：贴膜片剂或其他长效硝酸酯类与受体阻断药合用可提高疗效,2.急性心肌梗塞：心肌损伤，缩小梗塞范围急性心肌梗塞者需静脉给药的指征：(1)长时间或反复胸痛(2)BP高（150/100mmHg）(3)左室功能不全(4)乳头肌功能失调者3.心功能不全,4.临床应用时注意的问题：(1)置密闭棕色瓶，保存有效期6个月(2)失效：a.无疗效b.无头胀感c.舌下无麻剌感或烧灼感(3)发作前数min用药效果最好(4)患者取半卧位效果更佳，但可能头晕(5)出现诱因应预防给药,Adversereactions,长期大剂量可致高铁血红蛋白血症,快速耐药性：持续给药2448h即可产生耐药性，短时停药即可恢复短效制剂一般少出现耐药性，如舌下给药23次/天2周，疗效不Contraindications脑颅外伤、脑出血、严重贫血、低BP、低血容量、过敏（禁）；眼内压（慎）,硝酸异山梨醇酯（IsosorbideDinitrate）特点：起效较慢，较弱，较持久5-单硝酸异山梨醇酯（Isosorbide-5-mononitrate）疗效与硝酸异山梨醇酯相似,（二）-receptorblockers,普萘洛尔(Propranolol)Actions降低心肌耗氧量：通过阻滞受体，减慢心率，减弱收缩力，减少心肌耗氧量。,改善心肌代谢：改善缺血区对葡萄糖的摄取，保护线粒体的结构和功能，维持ATP和能量供应；促进氧和血红蛋白的分离。改善缺血区心肌供血：HR减慢，舒张期延长，同时心肌耗氧量降低，使非缺血区阻力增大，迫使血液流向非缺血区。促进氧合血红蛋白解离，增加供氧。,Clinicaluses,主要用于稳定和不稳定性心绞痛的治疗，但禁用于变异性心绞痛。硝酸甘油和受体阻断药合用抗心绞痛更好。,硝酸甘油和受体阻断药合用抗心绞痛,1.抗心绞痛作用协同2.互相弥补不足心率心室壁张力冠脉阻力NitroglycerinPropranolol3.降低血压作用相加，应予注意！,Adversereactions,心动过缓、低血压及诱发或加重心力衰竭。对心内传导阻滞和支气管哮喘一般禁用。Cautions变异型心绞痛不宜应用，继发于大血管痉挛的心绞痛宜从小剂量开始：个体差异大停药有反跳久用可致血脂升高,（三）Calciumchannelblockers,DrugsoftenusedinclinicalNifedipine,心痛定Verapamil,异搏定Diltiazem,Antianginalactions,阻断L-型电压依赖性Ca2+通道引起下述效应：1舒张外周阻力血管心脏后负荷心室壁张力与心室射血时间（Nifedipine最强）2抑制心脏收缩性、心率心肌耗O2（Nifedipine无此作用）,3舒张冠A心肌供O2，增加侧枝循环;4.保护心肌作用：缺血时细胞内钙超负荷，线粒体肿胀失去氧化磷酸化的功能。阻止Ca2+内流，减缓Ca2+超负荷所致细胞损伤;5.抑制血小板聚集：阻止Ca2+内流，降低血小板内Ca2+浓度，抑制血小板聚集。,Clinicaluses,1抗心绞痛：对各型心绞痛有效，对变异型心绞痛疗效尤佳（首选）2急性心肌梗塞：选用Diltiazem，可缩小梗塞范围，死亡率Cautions：Nifedipine可致反射性心脏兴奋，治疗心绞痛时，应与-受体阻断药合用,抗心绞痛药的合并应用,原则上用一种药物控制心绞痛，但如效果欠佳者应合并用药由于不同类型药物的作用机制不同，合并用药可疗效，互相抵销不良反应。,Questions,1试述硝酸甘油抗心绞痛的作用机理、临床应用。2硝酸甘油、-受体阻滞剂和钙拮抗剂的抗心绞痛作用有何异同？3试述硝酸甘油和普萘洛尔合用于抗心绞痛的优缺点。,第二节抗动脉粥样硬化药AntiatherosclerosicsBriefdescription动脉粥样硬化（AS）是动脉硬化中常见而重要的类型，为一种进展缓慢的慢性动脉疾病，是心肌梗死和脑梗死的主要病因才，产生原因与脂质代谢紊乱和血脂过高有关。动脉粥样硬化是动脉的一种非炎症性、退行性和增生性的病变，可引起动脉的增厚、变硬、失去弹性，最终可导致管腔狭窄，多见于老年人。大、中、小动脉均可受累。动粥植根于青少年，发展在中年，发生在老年人。,Antiatherosclerosics病因血脂异常：1.血脂：以胆固醇（CE）和甘油三酯（TG）为核心，外包胆固醇（CH）和磷脂（PL）构成，与载脂蛋白（apo）结合形成脂蛋白溶于血浆而运输和代谢。2.脂蛋白：乳糜微粒（CM）极低密度脂蛋白（VLDL）中间密度脂蛋白（IDL）低密度脂蛋白（LDL）高密度脂蛋白（HDL）脂蛋白a。血浆中VLDL.IDL.LDL.apoB高于正常值,HDL.apoA低于正常值易于发生动脉粥样硬化.,氧自由基（oxygenfreeradicals,OFR）：OFR是体内氧化代谢的异常产物，主要有:超氧阴离子自由基（O*-）、羟自由基(HO*)、过氧化氢(H2O2)和过氧化脂质(ROOH)等。OFR的作用：产生大量脂质过氧化产物（LPO），导致膜的流动性和通透性发生改变。直接氧化LDL，通过产生ox-LDL对内皮细胞造成损伤和促进泡沫细胞形成等一系列病理过程，促进动脉粥样硬化的病变形成。,其他原因有:高血压(冠心病患者中60%70%有高血压);吸烟(吸烟者冠心病发病率和死亡率较不吸烟者高1.6倍；心肌梗死的发病率高2.3倍);糖尿病(冠状动脉硬化被认为是胰岛素依赖性和非依赖性糖尿病的主要并发症);年龄(老年人易患);性别(男性为冠心病的易患因素),发病机制脂质浸润学说：血浆中增高的脂质即以LDL和VLD经动脉内膜表面脂蛋白酶的作用而分解成残片的形式侵入动脉壁,形成粥样斑块。血栓形成和血小板聚集学说：动脉内膜表面血栓形成，血栓中的血小板和白细胞崩解而释放出脂质和其他活性物质等，逐渐形成粥样斑块。始于动脉内膜损伤，血小板活化因子(PAF)增多，血小板在该处粘附继而聚集，随后发生纤维蛋白沉积，形成微血栓。,动脉粥样硬化的消退：动物经喂养形成的动脉粥样硬化，停止喂饲高脂、高胆固醇饲料或给予降脂药物后，粥样硬化病变可以消退；对于病人应用降低血胆固醇和低密度脂蛋白的治疗措施，处于各种阶段的粥样硬化病变可有不同程度的消退。,临床表现1.一般表现：脑力和体力衰退，体表动脉可发现变宽、变长、迂曲和变硬2.主动脉粥样硬化3.冠状动脉粥样硬化4.脑动脉粥样硬化5.肾动脉粥样硬化6.肠系膜动脉粥样硬化7.四肢动脉粥样硬化,预防和治疗1.一般防治措施：合理膳食、适量运动、戒烟戒酒、心态平衡作为四大健康基石。2.药物治疗：扩张血管药物（见心绞痛的治疗）和调整血脂药物,调血脂药高血脂症分型,调脂药物四类型，降脂贝特与他汀抗氧化剂用维E，多烯脂酸多海生黏多糖与多糖类，天然肝素有前景。,一、HMG-CoA还原酶抑制药（他汀类，statin）药物：美伐他汀（mevastatin）洛伐他汀（lovastatin）普伐他汀（pravastatin）辛伐他汀（simvastatin）氟伐他汀（fluvastatin）,Pharmacologicalactions1.抑制HMG-CoA还原酶，阻断HMG-CoA向甲羟戊酸转化；2.抑制肝脏胆固醇的合成，肝脏LDL受体表达增加，加速LDL和IDL的廓清，使血胆固醇及LDL和ApoB下降；3.使三酰甘油和VLDL下降，而HDL和apoA1增高，对Lp(a)则无影响。4.抑制细胞分裂及免疫抑制作用。,Clinicaluses原发性高胆固醇血症、杂合子家族性高胆固醇血症、型高脂蛋白血症、糖尿病性和肾性高脂血症等均为首选；对纯合子家族性高胆固醇血症可降低VLDL。Adversereactions肌痛、胃肠道症状、失眠、皮疹、血转氨酶和肌酸激酶增高等。,二、影响胆固醇吸收药（胆汁酸结合树脂）也称胆酸隔出剂（bileacidsequestrants）药物：考来稀胺（cholestyramine）考来替泊（colestipol）,作用特点：为阴离子交换树脂，服后吸附肠内胆酸，阻断胆酸的肝肠循环，亦加速肝中胆固醇的分解为胆酸，与肠内胆酸一起排出体外，血胆固醇因而下降。用于a型高脂血症及动脉粥样硬化。,Adversereactions有便秘、反流性食管炎和恶心等，并影响脂溶性维生素、华法林、洋地黄类、噻嗪类利尿药和受体阻断药的吸收。,三、影响胆固醇和甘油三脂代谢药烟酸（nicotinicacid）为维生素B族中的一种。1.大剂量应用可抑制肝脏合成和释放出极低密度脂蛋白；2.抑制脂肪细胞释出游离脂肪酸，从而降低血三酰甘油、胆固醇和低密度脂蛋白；3.增高高密度脂蛋白；4.扩张血管。,制剂烟酸0.1g，3次/d，饭后服；阿西莫司（acipimox）,0.25g，3次/d；烟酸肌醇酯（inositalhexanicotinate），0.40.6g，3次/d。Uses各种高脂血症,也用于心肌梗死.,苯氧酸类制剂非诺贝特（fenofibrate）,3次/d,每次100mg；苯扎贝特（bezafibrate）,3次/d,每次200mg；吉非罗齐（gemfibrozil）,2次/d,每次600mg；环丙贝特（ciprofibrate）,1次/d,每次50-100mg；,作用点：1.增强脂蛋白脂酶的活性而降低血三酰甘油，也降低游离脂肪酸和胆固醇，并使高密度脂蛋白胆固醇增高。2.减少组织胆固醇沉积、降低血小板粘附性、增加纤维蛋白溶解活性和减低纤维蛋白原浓度，从而有抑制血凝的作用。,Uses降低TG.VLDL.IDL为主,用于b.型高脂血症.Adversereactions胃肠道症状、皮肤发痒、一过性转氨酶增高和肾功能改变等。,抗氧化剂OFR直接损伤血管内皮，还可氧化LDL，通过产生ox-LDL对内皮细胞造成损伤和促进泡沫细胞形成等一系列病理过程，促进动脉粥样硬化的病变形成。因此，抗氧化剂如维生素E等具有一定的防治意义。,普罗布考（probucol）1.阻碍肝脏中胆固醇乙酸酯生物合成阶段，降低血胆固醇和低密度脂蛋白，但也降低高密度脂蛋白；2.抑制LDL的氧化修饰；3