第三章药物代谢动力学

第三章药物代谢动力学,第一节药物的转运第二节药物的体内过程第三节药动学的基本概念和重要参数,学习目标,掌握首过消除、半衰期、生物利用度的药理学意义及肝药酶对药物的影响。,熟悉药物的吸收、分布、代谢与排泄的概念及其影响因素。,1,第三章药物代谢动力学,2,3,了解药物跨膜转运的主要形式和特点。,情景导入,导入情景：刘先生，50岁。在医院检查后，发现血液粘稠度高，有血栓栓塞，遵医嘱，服用小剂量华法林治疗，最近冬季寒冷，风湿性关节炎发病，未遵医嘱自行同时服用双氯芬酸钠，服药后发生严重出血现象。请思考：1.华法林和双氯芬酸钠属于哪类药物？2.同时服用双氯芬酸钠后，为何会发生出血现象？,第三章药物代谢动力学,第三章药物代谢动力学,第一节药物的跨膜转运,一被动转运,指药物由浓度高的一侧向浓度低的一侧进行跨膜转运类型：滤过、简单扩散、易化扩散特点：转运速度与脂溶度成正比顺浓度差，不耗能。转运速度与浓度差成正比转运速度与药物解离度(pKa)有关酸性药物在酸性条件下解离度减小，在碱性条件下增加碱性药物在碱性条件下解离度减小，在酸性条件下增加,3-1药物的跨膜转运,某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速脑内药物排至外周，并从尿内排出？,?,问题,1、快速输液静滴5%-10%葡萄糖溶液或生理盐水，24h输液量应达2000-3000ml，心功能不全者应减少输液量。2、利尿脱水快速静滴20%甘露醇250ml，15-20min滴完，或于甘露醇中加入呋塞米20-40mg静滴。应注意及时补钾，并观察血清钾、钠和心功能的情况。3、导泻洗胃后由胃管注入硫酸钠15-20g，或注入生大黄煎液30g，或注入药用活性炭浮悬液，以促进毒物排泄。禁用硫酸镁，以避免镁离子吸收后加重中枢神经系统抑制。4、血液透析清除毒物效果比利尿剂大15-30倍，如无条件可行腹膜透析。5、碱化尿液,增加解离度，减少苯巴比妥吸收静滴5%碳酸氢钠，维持尿液pH值为7.8-8.0时，可使毒物排出量增加10倍。,苯巴比妥中毒时用碳酸氢钠进行解救是使碳酸氢钠碱化尿液，减少肾小管对巴比妥类药物的重吸收，加速其排泄。因为,苯巴比妥是酸性的,使用碳酸氢钠碱化尿液就是中和苯巴比妥的毒性.,医院抢救的全程,二主动转运,逆浓度梯度，耗能特异性（选择性）饱和性竞争性,需依赖细胞膜内特异性载体转运如：5-氟脲嘧啶、甲基多巴等,特点：,3-1药物的跨膜转运,药物的体内过程,吸收Absorption分布Distribution代谢Metabolism排泄Excretion,第二节药物的体内过程,从给药部位进入全身循环,1、口服给药(oralingestion)吸收部位，主要在小肠,停留时间长，经绒毛吸收面积大,毛细血管壁孔道大，血流丰富,pH58，对药物解离影响小,一、吸收(Absorption),3-2药物的体内过程,肠黏膜吸收面积最大可达100m2,胃肠道各部位吸收面积(m2)口腔0.5l.0直肠0.02胃0.10.2小肠100大肠0.040.07,3-2药物的体内过程,首过消除(firstpasseliminaiton),3-2药物的体内过程,首过消除：由胃肠道吸收的药物，经门静脉进入肝脏，有些药物首次通过肠黏膜和肝脏时即被转化灭活，使进入体循环的药量减少，药效降低，这种现象称为首过消除(首关效应或首过效应或第一关卡效应）。,2舌下给药：舌下黏膜血流丰富，但吸收面积较小，适用于脂溶性较高，用量较小的药物。此法吸收迅速，给药方便，且可避免首过消除。3直肠给药：药物经肛门灌肠或使用栓剂置入直肠或结肠，由直肠或结肠黏膜吸收，起效快，也可避开首过消除。4吸入给药和经皮给药,第三章药物代谢动力学,5.肌内注射和皮下注射,脂溶度局部pH和药物离解度毛细血管通透性组织通透性转运蛋白量血流量和组织大小血浆蛋白和组织结合体内屏障,影响分布的因素,3-2药物的体内过程,二分布(Distribution),药物从血液循环向组织器官转运的过程称为药物的分布,（一）血浆蛋白结合(plasmaproteinbinding),白蛋白、-球蛋白、酸性糖蛋白等。,游离型（freedrug）,动态平衡,疏松，可逆,结合型（bounddrug）,发挥药理作用跨膜转运代谢排泄,暂时失活，贮库；药物作用时间延长；饱和性，竞争和排挤。,3-2药物的体内过程,（二）体内特殊屏障,3-2药物的体内过程,胎盘将母体与胎儿血液分开，也起屏障作用，故称胎盘屏障。药物通过胎盘的转运方式主要是简单扩散。大多数药物均能进入胎儿。,胎盘屏障（placentalbarrier）,3-2药物的体内过程,代谢：是指药物在体内发生化学结构的改变及药物的转化(transformation)或称生物转化(biotransformation)。代谢的场所：肝脏、肠、肾、肺,三、代谢（metabolism）,3-2药物的体内过程,转化的结果,3-2药物的体内过程,药物代谢酶（drugmetabolizingenzymes）,专一性酶（特异性酶）AChE非专一性酶（非特异性酶）肝脏微粒体混合功能酶系统，主要为细胞色素P450（CYP）（肝药酶）,3-2药物的体内过程,药物代谢酶的特性,ContentTitle,ContentTitle,选择性低,变异性较大,易受外界因素诱导或抑制,3-2药物的体内过程,药物代谢酶的诱导与抑制,酶诱导剂(enzymeinducer)：能够增强酶活性的药物酶抑制剂(enzymeinhibiter)：能够减弱酶活性的药物自身诱导作用（苯巴比妥，加速自身代谢）,3-2药物的体内过程,常用的药酶诱导剂及受影响的药物诱导剂受影响的药物巴比妥类巴比妥类、氯丙嗪、香豆素类、地高辛、多西环素、苯妥英钠、可的松、奥美拉唑苯妥英钠可的松、地高辛、硝苯地平、地西泮利福平香豆素类、地高辛、糖皮质激素类、美沙酮、美托洛尔、口服避孕药、普萘洛尔、奥美拉唑,3-2药物的体内过程,常用药酶抑制剂及受影响的药物抑制剂受影响的药物氯霉素、异烟肼双香豆素、丙磺舒、甲苯磺丁脲西咪替丁氯氮、地西泮、华法林,3-2药物的体内过程,排泄是指药物及其代谢物经机体的排泄器官或分泌器官排出体外的过程。肾排泄（肾是主要排泄器官）胆汁排泄肠道、肺，乳腺、唾液腺、汗腺及泪腺等也可排泄某些药物,四、排泄,3-2药物的体内过程,(1)肾排泄1.方式:肾小球滤过和肾小管排泌2.肾小管重吸收的多少与药物的脂溶性、解离度、尿液的pH值有关弱酸性药物在碱性尿液中解离增多，重吸收减少；在酸性尿液中解离减少，重吸收增多。弱碱性药物与之相反。药物在肾小管内随尿液的浓缩其浓度逐渐升高,肾功能不全时，应禁用或慎用对肾有损害的药物3.由肾小管主动分泌排泄，相互间有竞争性抑制现象,肾单位,肾小体,肾小球,肾小囊,肾小管,近端小管,髓袢细段,远端小管,髓袢升支细段,髓袢升支粗段,远曲小管,髓袢降支粗段,近曲小管,髓袢降支细段,弱酸性药物弱碱性药物阿司匹林吗啡头孢噻啶哌替啶呋塞米氨苯蝶啶青霉素多巴胺噻嗪类利尿药丙磺舒,一些由肾小管主动分泌排泄的弱酸性药物和弱碱性药物,3-2药物的体内过程,2.胆汁排泄,肝肠循环（hepatoenteralcirculation）:是指自胆汁排入十二指肠的结合型药物，在肠中经水解后再吸收的过程。使药物作用时间延长。3.其他途径乳汁、经肺呼出、粪便、唾液等,3-2药物的体内过程,学习目标,掌握首过消除、半衰期、生物利用度的药理学意义及肝药酶对药物的影响。,熟悉药物的吸收、分布、代谢与排泄的概念及其影响因素。,1,第三章药物代谢动力学,2,3,了解药物跨膜转运的主要形式和特点。,第三章药物代谢动力学,第三节药物代谢动力学重要参数,中毒浓度,血药浓度（C）,有效浓度,（Cmax）,潜伏期,持续期,残留期,血药浓度-时间曲线,起效,代谢排泄,吸收分布,一、药-时曲线,3-3药代动力学重要参数,稳态血药浓度,1.按照一级消除动力学的规律，连续给药5个（46）t1/2血浆中药物浓度达到稳态浓度（CSS）坪值2.达到CSS时，给药速度与消除速度相等,3-3药代动力学重要参数,二、药物消除动力学,用药后，进入血液循环的药物，由于分布，代谢和排泄过程可使血药浓度衰减，这就是药物自血浆的消除。一级消除动力学（first-orderkinetics）零级消除动力学（zero-orderkinetics）,3-3药代动力学重要参数,一级消除动力学（first-orderkinetics）,C：原始浓度,药物消除速率与血药浓度成正比，体内药物按恒比消除。,二、药物消除动力学,3-3药代动力学重要参数,一级消除动力学的特点：单位时间内消除的药量与血药浓度成正比；消除的药量不恒定；t1/2恒定；为等比消除，消除速率不变；纵坐标取对数时，时量关系消除呈直线；大多数药物属此类消除。,二、药物消除动力学,3-3药代动力学重要参数,指药物消除速率与血药浓度无关，血药浓度按恒速（恒量）进行消除，也称为定量消除。,零级消除动力学(zeroordereliminationkinetics),=keC0,3-3药代动力学重要参数,二、药物消除动力学,零级消除动力学的特点：单位时间内消除的药量恒定、不变，与血药浓度无关，以最大消除量消除t1/2不恒定，随给药量而改变消除曲线是直线，纵坐标取对数时变为曲线,3-3药代动力学重要参数,二、药物消除动力学,血浆半衰期（halflifetime，t1/2），即血浆药物浓度下降一半所需要的时间。它反映药物在体内的消除速度。,三.半衰期（half-life,t1/2）,3-3药代动力学重要参数,意义：可确定给药间隔时间可预测药物达稳态血药浓度的时间可作为药物分类的依据（长效、中效、短效）,指血管外给药后其中能被吸收进入体循环的药物相对分量及速度，以吸收的百分数表示。公式为：,AUC（血管外给药）,100%,绝对生物利用度F=,AUC（标准制剂）,AUC（受试制剂）,100%,相对生物利用度F=,F=,A,D,100%,四.生物利用度(bioavailability),F,3-3药代动力学重要参数,绝对生物利用度：评价同一药物不同给药途径的吸收利用程度；相对生物利用度：评价不同厂家的同一制剂或同一厂家的不同批号药品的吸收情况。,生物利用度的意义：,课堂练习,1、药物的肝肠循环主要影响()A.药物作用快慢B.药物作用持续时间C.药物作