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内分泌系统常见疾病的药物治疗本章学习目标:一、掌握:糖尿病的分型和药物治疗原则;骨质疏松治疗药物的分类,合理补钙的原则二、熟悉:甲状腺功能亢进及功能减退症的一般治疗原则,甲状腺功能亢进治疗药物的分类;糖尿病的发病机制及临床表现三、了解:甲状腺功能亢进及功能减退症的病因和临床表现;骨质疏松的定义、发病原因和临床表现本章应熟悉的名词:1糖尿病:是一组以慢性血葡萄糖(简称血糖)水平增高为特征,同时可伴有蛋白质、脂肪代谢异常的代谢疾病群。21型糖尿:包含了目前可归结为由于自身免疫介导过程所致胰岛细胞破坏的病例,以及部分病因和发病机制尚不明了的病例。又称为成人隐匿性自身免疫性糖尿病。32型糖尿病:是糖尿病中患病率最高的一种类型(占糖尿病的大多数),其病因尚不完全清楚,可能与多基因遗传有关,并有较强的遗传易感性。不发生自身免疫介导的胰岛细胞破坏,大部分患者体形肥胖或有肥胖史。4胰岛素增敏剂:是一类增加胰岛素敏感性,减轻胰岛素抵抗的药物。5甲状腺功能减亢进:因各种原因引起甲状腺病状地分泌大量的甲状腺激素而引起的甲状腺毒症,导致一系列高代谢及神经兴奋表现,即为甲状腺功能亢进症(甲亢)。6甲状腺功能减退症:甲状腺功能减退症是因甲状腺激素合成或分泌不足,或因外周组织对甲状腺激素的敏感性减低,所致的机体代谢率降低为主要临床表现的全身性疾病,简称甲减。7原发型骨质疏松:骨质疏松症是由多种原因引起的骨骼的系统性、代谢性疾病,无论是原发性的还是继发性的,其共同的病理特征是全身骨量减少。一般同时有密质骨(皮质骨)和松质骨(小梁骨)的骨质减少。本章应掌握的基本内容第一节 糖尿病的药物治疗糖尿病(DM)是一组以慢性血葡萄糖(简称血糖)水平增高为特征,同时可伴有蛋白质、脂肪代谢异常的代谢疾病群。高血糖是由于胰岛素分泌缺陷和(或)胰岛素作用缺陷而引起,久病可引起多系统损害,导致眼、肾、神经、心脏、血管等组织的慢性进行性病变,引起功能缺陷及衰竭。病情严重或应激时可发生急性代谢紊乱,如酮症酸中毒、高渗性昏迷等。本病使患者生活质量降低,寿命缩短,病死率增高,因此,应积极防治。(一)病因及发病机制糖尿病的病因尚未完全阐明。目前公认糖尿病不是单一病因所致的疾病,而是复合病因的综合征。发病与遗传、自身免疫、病毒感染、肥胖及环境因素有关。从胰岛细胞合成和分泌胰岛素,经血循环到达体内各组织器官的靶细胞,与特异受体结合,引发细胞内物质代谢的效应,在这整体过程中任何一个环节发生异常均可导致糖尿病。(二)糖尿病分型1999年,WHO对糖尿病进行了新的分型,建议将糖尿病分为四大类:1型糖尿病,2型糖尿病,其他特殊类型和妊娠期糖尿病。1型糖尿病:包含了目前可归结为由于自身免疫介导过程所致胰岛细胞破坏的病例,以及部分病因和发病机制尚不明了的病例。胰岛细胞破坏的速度差异很大,在儿童和青少年患者可能很迅速,临床上起病较快,容易发生酮症酸中毒。而在另一些患者(主要是成年人或可发生于任何年龄)胰岛细胞破坏较为缓慢,可以保留部分残余的胰岛细胞功能,残余的胰岛细胞功能在多年内足以防止酮症酸中毒的发生。在起病的初期对口服降糖药有效,易被误诊为2型糖尿病,但数月或数年后必需用胰岛素治疗。这类1型糖尿病患者又称为成人隐匿性自身免疫性糖尿病。2型糖尿病:是糖尿病中患病率最高的一种类型(占糖尿病的大多数),其病因尚不完全清楚,可能与多基因遗传有关,并有较强的遗传易感性。不发生自身免疫介导的胰岛细胞破坏,大部分患者体形肥胖或有肥胖史。患这种类型的糖尿病患者不容易自然发生酮症酸中毒,但是在某些应激因素,如感染、创伤、手术的情况下可以发生酮症酸中毒。起病隐匿,高血糖逐渐发生,在发病后的相当长一段时期由于无明显症状而不易及时得到诊断。其血浆胰岛素水平可能在正常范围,或降低,或高于正常水平。多数患者(至少在患病的初期)通过饮食和运动疗法或口服降糖药治疗,而不使用胰岛素可以达到控制血糖的目的,但是在病程较长、胰岛细胞功能衰竭、口服降糖药失效后,或在某些特殊情况,如较严重的感染,应激、创伤、手术、怀孕等应该使用胰岛素治疗。特殊类型糖尿病和妊娠期糖尿病,请同学们看书了解。(三)临床表现糖尿病的首发症状与高血糖水平的直接作用有关。临床常见的表现是多尿、多饮、多食、体重减轻。正常血糖水平为 ,当血糖水平升至160180mg/dl以上时,葡萄糖进入尿液。当血糖水平继续升高时,肾脏排出额外的水以稀释尿中大量的葡萄糖,故糖尿病患者常排尿增多(多尿)。多尿导致体内水份的丢失,患者口渴,故多饮。由于大量的热卡(葡萄糖)从尿中丢失,引起体重下降。为了补偿此种变化,患者感到异常饥饿(多食)。其他症状还有:视物模糊、嗜睡、恶心及体力下降。(四)治疗原则1一般治疗原则对糖尿病的治疗目的为:缓解症状,控制血糖于正常或接近正常的水平。预防或延缓并发症的发生、发展。保证儿童及青少年的正常生长发育。维持良好的学习和工作能力,提高生活质量。延长寿命,降低病死率。在糖尿病的治疗中,一般治疗也是非常重要的。对糖尿病患者进行糖尿病防治知识教育,为糖尿病治疗中的重要措施之一。饮食治疗为糖尿病治疗的基本措施,且必须坚持长期执行。体力活动和运动是糖尿病治疗中的一项重要措施,但并非糖尿病患者都适合运动疗法,许多患者只能进行力所能及的体力活动,因此要根据患者的具体情况在医师指导下进行。监控血糖是糖尿病治疗的一个必要部分,虽然也可检测尿中葡萄糖的存在,但不是一个很好的监控或调整治疗的方法。目前,在家中检测血糖很容易做到。2药物治疗原则1型糖尿病患者的胰腺不能产生胰岛素,必须用胰岛素替代治疗,替代治疗只能采用注射法;由于胰岛素在胃中被破坏,故不能口服给药。口服降血糖的磺脲类药物常能降低2型糖尿病患者的血糖水平,但对1型糖尿病患者无效。另一类口服降血糖药如二甲双胍不影响胰岛素的释放,但可增强机体对自身胰岛素的反应。二甲双胍可单独或与磺脲类配合使用。还有一种药物阿卡波糖,通过延缓肠道对葡萄糖的吸收而发挥降血糖作用。2型糖尿病通过饮食控制及体育锻炼不能良好降血糖者,加用口服降血糖药物。这类药物有时只需早上服用一次,但有些患者则每天需服2次或3次。如果口服降血糖药物不能完全控制血糖,可换用胰岛素或联合使用胰岛素及口服降血糖药物。(五)药物治疗口服降糖药主要适用于在饮食治疗和体力活动基础上的2型糖尿病患者。在用胰岛素治疗的1型糖尿病,也可联合使用部分口服药物治疗。目前我国临床使用的口服降糖药主要有5大类,即磺脲类、双胍类、葡萄糖苷酶抑制剂、非磺脲类胰岛素促分泌剂,以及胰岛素增敏剂(噻唑烷二酮类)。这5类口服降糖药的作用机制、临床适应证、降血糖强度及不良反应均不同。1磺脲类适应证:体形偏瘦或不肥胖,胰岛素分泌偏低的2型糖尿病患者。l型糖尿病患者使用无效。禁忌证:对磺脲类药物过敏者。2型糖尿病合并各种急性并发症,如酮症酸中毒、高渗性昏迷、乳酸性酸中毒等,不能用磺脲类药物。磺脲类药物有多种,第一代药物有甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、醋磺己脲和妥拉磺脲等,现已少用或基本不用。第二代有格列苯脲、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮、格列美脲等,目前普遍应用于临床。这些药物降血糖强度、吸收速度、作用持续时间、排泄途径均有差异。(1)格列苯脲(优降糖):在磺脲类药物中降血糖作用最强,由于其降糖作用强,故应从小剂量开始(特别老年患者),并根据血糖变化调整剂量,避免发生低血糖。对于有肾、肝功能不良以及明显心脏疾病者,应避免使用。(2)格列齐特(达美康):降血糖作用较缓和,此药不良反应较少,低血糖发生率低于优降糖。(3)格列吡嗪:降糖作用较强,但略低于优降糖。此药不良反应较少,低血糖发生率较优降糖低。(4)格列吡嗪控释片(瑞易宁):口服后稳定地释放格列吡嗪。(5)格列喹酮(糖适平):特点为口服吸收快,在肝脏代谢,95的代谢产物从胆道排至肠道随粪便排出。仅5从肾脏排泄,是惟一经肾脏排泄很少的磺脲类药物。此药降血糖作用缓和,低血糖发生率低,使用安全。特别适用于糖尿病肾病伴肾功能减退者及老年糖尿病患者,或使用其他磺脲类反复发生低血糖者。(6)格列美脲:为第三代的磺脲类药物,作用机制与其他磺脲类药物相似。以上特点使其出现快速、高效、持久的降糖作用。每日只需服药一次,使用方便,依从性良好。老年患者和有肾功能不全的糖尿病患者使用危险性小,耐受性良好。常用磺脲类药物的作用特点见书上的表。在使用磺脲类药物的同时,如合用水杨酸类药物(较大剂量时),双香豆素、华法林、四环素、磺胺类药物、氯霉素、单胺氧化酶抑制剂等药物可增强磺脲类的降糖作用。因此,在使用磺脲类合用以上药物时,应密切注意血糖的变化,避免低血糖的发生。此外,如同时使用较大剂量的糖皮质激素、甲状腺激素、口服避孕药、烟酸、噻嗪类利尿药、呋塞米(速尿)、苯妥英钠、钙通道阻滞剂等药物可拮抗磺脲类药物的作用。因此合用时应注意观察血糖的变化。2双胍类该类药单独使用可使高血糖下降,但不易使血糖降至正常范围以下,对糖尿病患者的降血糖作用机制主要为:抑制肝脏糖异生,降低空腹高血糖。延缓糖从胃肠道内吸收入血,使餐后高血糖下降。增加肌肉,脂肪组织胰岛素受体及受体后胰岛素信号传递,提高细胞葡萄糖转运子4的表达,加速葡萄糖进入细胞内代谢(增加胰岛素敏感性)。适应证:(1)该类药物除降低血糖以外,有一定减肥的作用,体型肥胖的2型糖尿病,胰岛素分泌水平增高,高峰后延,用饮食疗法和运动疗法效果不理想者作为一线药物。(2)糖耐量减低或空腹血糖异常的患者。(3)当2型糖尿病患者单用磺脲类药物血糖控制不佳时,可联合使用双胍类药物。(4)单独使用胰岛素治疗的l型糖尿病剂量较大或血糖波动大,加用双胍类药物可减少胰岛素的用量,并使血糖取得较好的控制。禁忌证:急性并发症的糖尿病患者,如酮症酸中毒,高渗性昏迷,乳酸性酸中毒,或合并严重感染,在妊娠或哺乳期,肝肾功能不全,心肺功能不全,严重贫血、缺氧的糖尿病患者不宜使用此类药物。对于l型糖尿病患者,在使用胰岛素的前提下可以联合使用,但绝不可以代替胰岛素而单独使用。3.-葡萄糖苷酶抑制剂适应证:(1)轻度至中度的2型糖尿病,特别是肥胖者,或以餐后血糖升高为主的2型糖尿病。(2)糖耐量减低(IGT)的患者。(3)血糖较高、使用磺脲类和或双胍类药物血糖控制不理想,特别是餐后血糖控制不理想者可与本类药物联合使用。(4)对于1型糖尿病可与胰岛素联合使用,以减少胰岛素的用量,同时避免血糖大幅度波动。4胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂是一类增加胰岛素敏感性,减轻胰岛素抵抗的药物,属噻唑烷二酮类。主要包括罗格列酮和吡格列酮。适应证:(1)主要适用于以胰岛素抵抗为主,伴有高胰岛素血症的2型糖尿病患者和糖耐量减低(1GT)患者。(2)也可在已经使用其他口服降糖药,如磺脲类药物、双胍类药物,以及胰岛素而血糖控制不理想的2型糖尿病患者进行联合药物治疗,可使血糖得到良好控制。禁忌证:该类药不适合于1型糖尿病患者;具有急性并发症、严重的慢性并发症、肝功能不良、级心功以上的心脏功能不全者、较大的手术、创伤、严重的感染、妊娠及哺乳期的2型糖尿病患者。5非磺脲类胰岛素分泌刺激剂(格列奈类药物)端格列奈(诺和龙是一种胰岛素分泌刺激剂,与磺脲类药物相比,瑞格列奈对空腹血糖、糖化血红蛋白的控制作用相似,但降低餐后血糖的作用更明显。适应证:(1)主要适用于单用饮食治疗和运动治疗后血糖控制不理想的2型糖尿病患者,特别是餐后胰岛素或C肽早相分泌低平、高峰后延,餐后血糖升高明显者。(2)磺脲类药物失效的2型糖尿病患者,可试将磺脲类药物换为瑞格列奈。对于单用二甲双胍疗效不佳的2型糖尿病加用瑞格列奈可以进一步改善血糖的控制。(3)该药不适合于1型糖尿病患者,以及具有急性并发症、严重的慢性并发症、肝功能不良、较大的手术、创伤、严重感染、妊娠及哺乳期的2型糖尿病患者。6胰岛素治疗(1)适应证:l型糖尿病(包括LADA);2型糖尿病及其他类型糖尿病经饮食、运动疗法及口服降糖药物治疗血糖控制不良者,糖尿病酮症酸中毒,高渗性非酮症糖尿病昏迷,乳酸性酸中毒患者;糖尿病妇女的妊娠期及分娩期,或妊娠糖尿病患者;糖尿病具有进行性发展或严重的视网膜病变,神经病变,肾病变,下肢坏疽等;合并急性感染,慢性消耗性疾病,外伤,手术,急性心肌梗死,脑卒中等;2型糖尿病明显消瘦及营养不良者。第二节 甲状腺功能异常的药物治疗(一)甲状腺功能亢进症的药物治疗因各种原因引起甲状腺病状地分泌大量的甲状腺激素(三碘甲状腺原氨酸T3,四碘甲状腺原氨酸T4)而引起的甲状腺毒症,导致一系列高代谢及神经兴奋表现,即为甲状腺功能亢进症(甲亢)。1治疗原则一般治疗原则:目前尚不能对甲亢进行病因治疗。临床普遍采用三种疗法,即抗甲状腺药物、放射性碘和手术治疗。2药物治疗原则因甲状腺功能亢进症是甲状腺激素分泌过多所致,所以其治疗在于能消除(暂时或长期)甲状始激素分泌,药物治疗应是甲亢的基础治疗,也是手术和放射碘治疗的准备阶段。丙基硫氧嘧啶或他巴唑是最常用的治疗甲亢药物,能减少甲状腺激素合成,降低甲状腺功能。小剂量碘为甲状腺正常运作所需,但大剂量摄碘可抑制甲状腺激素合成或阻止过量甲状腺激素的释放。因此可用大剂量碘阻止甲状腺激素过度分泌。尤其在需要迅速控制甲亢症状时,如甲亢危象发作或急诊手术前。但碘不作为甲亢常规或长期治疗药物。放射性碘能破坏甲状腺组织,故可用于治疗甲亢。孕妇禁用放射性碘,因其可透过胎盘,破坏胎儿甲状腺。受体阻滞剂如普萘洛尔可控制甲亢某些症状。对甲亢危象和那些症状较严重而用其他治疗方法未能控制的患者尤其适用。受体阻滞剂对甲状腺功能无影响。3药物治疗甲亢常用治疗药物有硫脲类、碘化物、放射性碘和碳酸锂等。见表13-2-1。丙硫氧嘧啶:本品可迅速减轻严重甲亢毒性症状。药物能通过胎盘,并由乳汁分泌,故可抑制胎儿或新生儿的甲状腺功能,因此孕妇须和哺乳妇女须慎用。丙硫氧嘧啶最严重的并发症是粒性白细胞缺乏症。磺胺类、对氨水杨酸、保泰松、巴比妥类、酚妥拉明、妥拉苏林、维生素B12、磺酰脲类等都有抑制甲状腺功能和引起甲状腺肿大的作用,故合用本品须注意,此外在用本品前避免服用碘剂。本品与双香豆素类并用,可使后者抗凝血作用增强,而致出血倾向。甲硫氧嘧啶(甲基硫氧嘧啶):临床主要用于治疗甲状腺功能亢进,适用于甲亢的内科治疗,甲状腺危象,甲亢的术前准备和术后治疗。现已少用。甲巯咪唑(他巴唑):本品抗甲状腺作用较丙硫氧嘧啶约强10倍,且疗效快,持续作用时间长。临床主要用于治疗甲亢,适用于甲亢的内科治疗,甲状腺危象及甲亢的术前准备等。碘化钾:不同剂量的本品可对甲状腺功能产生不同的影响,小剂量的碘可治疗单纯性(地方性)甲状腺肿,大剂量碘产生抗甲状腺作用,主要是抑制甲状腺素的释放,其次,大剂量碘还可抑制甲状腺激素的合成。但若继续用药,可使碘摄取被抑制,细胞内碘离子浓度下降,因此失去抑制激素合成的效应,甲状腺功能亢进的症状又可复发,这就是碘化物不能单独用于甲亢内科治疗的原因。碘剂现主要用于两种情况:甲状腺危象;甲亢的术前准备。碘化钠:大剂量适用于甲状腺危象及甲亢的术前准备,本品也可液化支气管的粘稠分泌液,用作祛痰剂。常用于逆行膀胱、肾盂尿道造影,经“T”形管胆道造影及其他管道及空腔的造影。(二)甲状腺功能减退症甲状腺功能减退症是因甲状腺激素合成或分泌不足,或因外周组织对甲状腺激素的敏感性减低,所致的机体代谢率降低为主要临床表现的全身性疾病,简称甲减。根据发病年龄、病理生理改变的不同,又将本病分为呆小病、幼年型和成年型三类。1病因及发病机制桥本甲状腺炎是甲状腺功能减退症最常见的原因。其次,甲亢治疗后引起甲状腺功能减退。食物中慢性碘缺乏可引起甲状腺肿大,甲状腺功能低下(甲状腺肿性甲状腺功能减退症)。2治疗原则一般治疗原则因甲状腺功能减退是甲状腺激素分泌不足,代谢率低下,所以其治疗应主要是改善甲状腺激素分泌,主要是甲状腺激素替代治疗。药物治疗原则对甲状腺功能减退症采用甲状腺激素替代治疗。常用的有合成甲状腺素(T4)及干燥的甲状腺制剂。后者来源于动物甲状腺。总体说来,干燥甲状腺制剂疗效较差,剂量不易掌握,因为其中T3含量不稳定。3药物治疗由于甲减患者自身不能产生足够的甲状腺激素,故需服用甲状腺激素来替代治疗,替代用的甲状腺激素有3种,即T3、T4和干甲状腺片。第三节 骨质疏松症的药物治疗(一)概念与病因骨质疏松症是由多种原因引起的骨骼的系统性、代谢性疾病,无论是原发性的还是继发性的,其共同的病理特征是全身骨量减少。一般同时有密质骨(皮质骨)和松质骨(小梁骨)的骨质减少。骨质疏松症分为原发型、继发性和特发性三大类。原发型系指妇女绝经后及老年性骨质疏松症;继发性骨质疏松症多为疾病、药物和营养不良等所引起;特发性骨质疏松症则为某些生理因素而导致。激素的调控对骨代谢的影响,对原发性骨质疏松和继发性骨质疏松均有重要作用。与骨质疏松症有关联的激素不下8种之多,其中以雌激素、甲状旁腺激素(PTH)、降钙素(CT)和活性维生素D(1,25(OH2)D3)及细胞因子较为重要。另外,营养状态、某些物理因素、免疫功能和遗传基因在骨质疏松的发病机制中也起着重要作用。(二)临床表现骨质疏松是一种随着年龄老化而发生的进行性代谢性疾病。轻度骨质疏松可无明显临床表现,但随年龄老化,骨丢失加剧逐渐出现下述临床表现。1疼痛:原发性骨质疏松症最常见的症状,以腰背痛多见,占疼痛患者中的70%-80%。2身长缩短、驼背。多在疼痛后出现。3骨折。这是退行性骨质疏松症最常见和最严重的并发症,它不仅增加患者的痛苦,加重经济负责,并严重限制患者活动,甚至缩短寿命。4呼吸功能下降。(三)药物治疗原则对不同类型的骨质疏松应采取不同的治疗手段和方法。如特发性骨质疏松应首先明确诊断,消除致病因素,并采取对症治疗措施。原发型骨质疏松尤其是针对老年性骨质疏松者体内代谢的异常,可以用药物进行调整。如老年性骨质疏松者存在着骨钙的丢失和某些维生素的缺乏,因而可以服用一定量的钙剂、维生素制剂,来补充体内的不足。但不论何种类型的骨质疏松,药物治疗的效果是有限的,补钙、适当体育锻炼加上药物治疗才能够收到事半功倍的效果。(四)药物治疗骨质疏松症治疗药物的分类:分为以下三类:抑制骨吸收的药物:雌激素和孕激素、二膦酸盐、降钙素、依普拉芬和类黄酮类药物等。促进骨形成的药物:氟化物、同化类固醇激素、甲状旁腺激素、维生素K等。作用于骨矿化的药物:活性维生素D3、钙制剂等。1抑制骨吸收的药物雌激素和孕激素女性绝经后骨质疏松是原发性骨质疏松的重要部分。缺乏雌激素,可引起骨吸收大于骨形成,并抑制肠钙吸收和尿钙重吸收,导致骨量丢失。二膦酸盐类二膦酸盐类药物的主要作用是抑制骨吸收,所有二膦酸盐类的主要不良反应是上消化道紊乱,尤其是对食管的刺激,所以应使用多量水(200250ml)送服,服药后绝对不宜采取卧位。此外,对眼部的不良反应亦应重视。阿仑膦酸钠(福善美,固邦):本品为第三代氨基二膦酸盐类骨吸收抑制剂。主要用于绝经后妇女的骨质疏松症。推荐剂量为每日一次10mg,早餐前30分钟用至少200ml温开水送服,不要咀嚼或吮吸药片。服药前后30分钟内不宜饮用牛奶、奶制品、含钙较高的饮料、橘子汁和咖啡。为避免药物刺激食道,服药后30min内不要躺卧。治疗前必须治愈钙和矿物质代谢紊乱、维生素D缺乏及低血钙症。胃肠道功能紊乱、胃炎、十二指肠炎、溃疡病患者慎用。妊娠、哺乳妇女及儿童不宜使用,男性骨质疏松症用药的安全性和有效性尚未验证,不推荐使用。导致食管排空延迟的食管异常、对二膦酸盐类过敏或低血钙症患者禁用。药物相互作用:如果同时服用钙补充剂、抗酸药物和其它口服药物可能会干扰福善美的吸收。因此,患者在服用本品后,必须等待至少半小时后,才可服用其它药物。降钙素降
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