还尔金槐杞黄治疗肾病的讨论演示幻灯片修改版

,肾病（肾脏疾病）病因复杂，有感染性的、药物性的、免疫性的，也有系统性的病变累及肾脏的；有原发性的，也有继发性的；有中轻微病变自愈的，也有在很短时间内进入终末期肾功能衰竭的；有较短时间即可治愈，也有拖至几十年终身不愈的，总结一下，这一类疾病大部分都有一个共同的特征，即与肾脏的免疫性炎症有关，使得肾小球的膜性病变、增生、纤维化，从而在临床上主要表现为血尿、蛋白尿、血肌酐升高等一系列急慢性肾功能损害。目前的治疗以激素加免疫抑制剂为主。激素的主要功能是抗炎及免疫抑制，而免疫抑制剂的作用就更加明确了。但问题是，免疫性炎症由于受一些免疫因子的影响，对炎症的过度抑制及抑制不足都有可能促进炎症的发展。使用外源性的免疫抑制剂的剂量与组织的炎症程度很难做到恰到好处，这为彻底控制免疫性炎症带来极大困难，效果也不十分理想。,免疫性炎症说到底就是免疫紊乱，可能是亢进的，也可能是低下的，当机体的免疫体系出现紊乱时，按照免疫平衡学说，如果有一个物质（或一组物质）作用于机体免疫体系，通过增强机体免疫的功能，通过特异的或非特异的、细胞的或体液的、直接的或间接的、促进的或抑制的，对免疫性炎症进行免疫应答，从而达到消除免疫性炎症的目的，应当说在理论上是可行的。因此内源性的免疫调节可能是一个关键选择。当然促进内源性免疫调节的这个物质（或一组物质）对机体免疫系统的作用必须具备三个条件：一、免疫性炎症的控制；二、促进淋巴细胞（T、B淋巴细胞）增殖；三、免疫调节性。另外，必须具备作用在早G1期的凋亡，这样可以使变性的或病态的细胞逆转或死亡，从而解决组织修复。从基础研究到临床应用都证明槐杞黄颗粒具备了这些条件，所以最终治疗的效果是理想的。,总之，免疫性炎症的产生不管是局部的，还是系统的，往往是免疫缺陷或免疫亢进造成的。外源性的对免疫性炎症的控制是不完全的、非特异性的和有毒性的，而内源性的作用则反之。所以换一种思维，换一种方法就有可能取得惊喜的成果。,槐耳菌质、枸杞、黄精,野生的槐耳,野生的槐耳，主要生长于黄河流域的中国古槐。查阅历代有关本草及现代中药文献，槐耳以明代本草纲目记述较详。槐耳入药早见于肘后方、唐本草，味苦辛无毒功能治风、破血、益力，至明代期间各重要本草还均有槐耳，经查均无图像，但清代的本草就未见再有记述。由于地理环境的改变及中国古槐的逐渐消失，槐耳也随之消失。,槐耳菌质是由槐耳菌丝体接种于营养基质，通过控制温度、湿度和时间发酵而成。从下图中看出，随着发酵时间的延长，有效率逐渐上升，到45天时最高。如果再让它继续发酵，有效率就直线下降。我们在45天时终止发酵，从而有效地控制产品的稳定性。,四、槐耳的功效,当免疫亢进或炎症时，治风可以应答，当免疫功能低下或缺陷时，益力可以促进，所以从槐耳的功效来看即具备免疫的双向调节功能。 由于免疫性炎症的肾病较多出现膜性增生、变性、纤维化、微循环梗塞等，所以破血即活血化瘀有助于祛除陈旧组织，促进组织修复。,槐耳味苦辛性平，功擅益气强壮，安全无毒，方中用量较大，故列为君药。 枸杞子滋肾润肺补肝明目，黄精补气而兼润养，两药味甘而均性平，擅于滋阴而又益气，共为臣药。 三药相合，既益气又滋阴，槐耳偏于益气，枸杞子偏于滋阴，黄精气阴并补，配伍在一方之中，补气而不致滞气，养阴而不过于滋腻，药均和平，平补气阴，平中寓奇。三味归经于心、肝、脾、肺、肾五脏，心主血、肺主气，肝藏血而生疏，脾主运化，为后天之本，肾藏精气，为先天之本。本方入五脏，脏腑相关，益五脏之精气，滋脏腑之阴津，药味虽不多，而对整体之虚弱具有照顾全面、强壮补养之功效。 这样的组方特别对气阴两虚证有效，而肾病通过激素治疗后往往出现气阴两虚证。,（1）急性毒性：,由于槐杞黄颗粒毒性很小，无法测出其口服后的LD50值，小鼠口服给药的最大耐受量为80g/Kg，相当于人用剂量的276 倍，未见任何毒性和异常。,（2）长期毒性：,我们对大鼠进行为期2个月的慢性毒性试验，灌胃给药，低剂量组2.3 g/Kg(相当于人用剂量的8倍)，高剂量组23 g/Kg（相当于人用剂量的80倍）和对照组（等量蒸馏水），每日一次，连续2个月，结果表明，各组动物给药期间食欲旺盛，活动自如，体重明显增加，体重增加曲线良好，血尿常规、肝肾功能均在正常范围内，个组间无统计差异，病理组织学检查，各剂量与对照组比无明显差异，未见药物对动物各脏器及组织有明显毒性病理损伤。,七、槐杞黄颗粒的免疫学研究,安徽医科大学临床药理研究所依据疾病的免疫异常改变特点，采用正常或异常免疫反应的病理动物模型，体内外研究相结合，较系统地观察了槐杞黄颗粒对非特异性免疫、细胞免疫和体液免疫反应的影响。,这一系列的免疫试验有：槐杞黄颗粒对小鼠巨噬细胞吞噬功能的影响槐杞黄颗粒对Cy诱导免疫低下小鼠DTH的影响槐杞黄颗粒对低下的DTH小鼠胸腺指数和脾指数的影响槐杞黄颗粒对低下的DTH小鼠淋巴细胞增殖功能的影响槐杞黄颗粒Cy诱导免疫增高小鼠DTH的影响槐杞黄颗粒对增高的DTH小鼠胸腺指数和脾指数的影响槐杞黄颗粒对增高的DTH小鼠T淋巴细胞增殖功能的影响槐杞黄颗粒对Cy诱导免疫增高小鼠溶血素抗体（IgM）生成的影响槐杞黄颗粒对Cy增高的QHS小鼠脾指数的影响槐杞黄颗粒对Cy增高的QHS小鼠T和B淋巴细胞增殖功能的影响槐杞黄颗粒对Cy诱导增高SRBC再次免疫小鼠IgG生成的影响。,(一)基础研究,以上结果发现：槐杞黄可显著降低阿霉素肾病大鼠尿蛋白排泄。,以上结果发现：槐杞黄可保护阿霉素肾病足细胞损伤及阻断肾小管间质炎症细胞浸润。,结论,槐杞黄可显著降低阿霉素肾病尿蛋白排泄，保护肾小球足细胞，缓解肾小管间质损伤，其作用机制可能与调节机体免疫紊乱相关。,2.槐杞黄颗粒对IgA肾病大鼠蛋白尿及肾组织nephrin及podocin的影响,IL-17可能与儿童原发性肾病综合征的慢性化进展有关。槐杞黄可能通过抑制肾脏局部IL-17的异常表达，减轻IL-17诱导的系膜细胞增殖，从而减轻肾小球硬化程度、延缓慢性肾脏疾病的进展，对肾脏起保护作用。,结论,槐杞黄明显促进了INF-、IL-2的分泌，IgA肾病模型小鼠经过槐杞黄干预后，肾病模型组小鼠的Th1/Th2免疫失衡状态得以纠正相应表现出小鼠24h尿蛋白的排泄量明显减少，肾脏的病理改变也有显著减轻,槐杞黄通过减弱Smad2磷酸化水平，以及抑制P-Smad,Smad2/3,Smad4核转位进而抑制结缔组织生长因子表达，抑制系膜细胞增殖，减缓硬化进程,所以调整免疫紊乱是解决问题的关键。,也就是说在抗炎的基础上进行免疫抑制。,总之是免疫紊乱。,根据免疫学的原理，体内组织中的免疫性炎症在外源的抗炎物质作用下,炎症控制但不能彻底控制、毒性及促使机体免疫功能下降，因此重新激活趋化因子促进炎症进展,控制或治愈,不能有效控制炎症进展,作为外源性对免疫性炎症的控制只有在炎症的程度与剂量大小处在相当的情况下，才能有效控制炎症。 问题是我们很难做到作用相当。,如果是内源性的控制，那才是可控的，平衡的。,进行一系列免疫应答调控，控制炎症，平衡免疫,淋巴因子,抗体,增殖,槐杞黄颗粒具备这些条件。,槐杞黄另外的一些特点： 通过细胞线粒体途径产生早G1期凋亡，即G0 /G1期凋亡.可使：1.使病态或变性细胞逆转 2.使变态或变性细胞死亡结果：更新组织结构,活血化瘀的功效：,改善微循环、祛除陈旧组织,使肾组织中的微循环血栓溶解，重新开放微循环。,促进组织修复,从中医理论看： 由于激素治疗使患者可能出现气阴两虚证 干燥综合征属气阴两虚证 槐杞黄对气阴两虚证的功效尤为独到。,系统性疾病引起的肾病，主要是由于机体的免疫性疾病引起的，大多是免疫紊乱。 从已有的基础研究及初步临床结果看，如红斑狼疮、类风湿性关节炎、干燥综合征、过敏性紫癜等均有极好的疗效。,综上所述，槐杞黄颗粒的功效主要通过内源性的免疫平衡、早G1期凋亡、活血化瘀等一系列功效，从而达到消除免疫性炎症、控制疾病进程及修复病变组织，以致解决血尿蛋白尿血肌酐等临床表现。由于槐杞黄颗粒的这些功效特征，所以治疗结果是可控的、平和的、有效的、安全的，且治表又治本。,(二)临床应用,中国医科大学附属盛京医院的张波、倪宁、吴玉斌对67例初发PNS患儿进行了分组观察，根据结果得出的结论是：TNF-、IL-18、IL-10参与PNS的发病，致炎因子/抑炎因子失衡可能是PNS的发病机制之一。槐杞黄颗粒可能通过降低IL-18的致炎作用，增强IL-10的抑炎作用，从而减少PNS患儿感染及复发。11,每袋装10克，每盒6袋。 开水冲服。成人每次12袋，一日2次；儿童：13周岁一次半袋，一日2次，312周岁一次1袋，一日2次。,作为肾病的治疗，经基础研究表明，较大剂量的浓度在较短时间内较好地阻断了炎症的进展，所以：建议用法为：成人：一日3次，一次20克。 儿童剂量也作相应调整,1 陈敏珠、魏伟、张泓等。免疫抑制药和免疫增强药实验法。见：徐叔云等主编，药理试验方法学（第2版）北京：人民卫生出版社，1991:1208-12452 LaGrange PH,Mackaness GB and Miller TE,Potentiation of T-cell-mediated immunity by selective suppression of antibody formation with cyclophsphamide. J Exp Med,1974;139:1529-15393 Polak L and Turk JL.Reversal of immunological to lerance by cyclophosphamide through inhibition of suppressor cell activity.Nature,1974;249:654-6564 章灵华、肖培根.免疫治疗剂研制的动物模型.见钱玉昆主编.实用免疫学新技术.北京：北京医大协和医大联合出版社,1994:113-1145 张罗修.环磷酰胺.见：张罗修主编.免疫学药理学.上海：上海医科大学出版社，1992:178-1826 Borsos T and Rapp HJ.Complement fixation on cell surfaces by 19s and 7s antibodies. Science,1965;150:505-5097 槐杞黄颗粒对阿霉素肾病大鼠的保护作用及其机制探讨2008年全国儿