小细胞肺癌治疗的共识和争议

小细胞肺癌治疗的共识和争议,复旦大学附属肿瘤医院傅小龙2005年10月,小细胞肺癌(SCLC)生物学特性：肿瘤潜在倍增时间短，增殖细胞比例高病情进展快，转移出现早,范围广100例LSCLC尸解资料（术后一月死于手术并发症）67%的病人已发生亚临床远处转移远处转移部位：1147%骨转移1451%肝转移1415%脑转移中枢神经系统转移和复发常见自然生存期短（局限期：12周，广泛期5周）,初治者临床分期标准和分期前的检查,分期标准：TNM分期（AJCC/UICC）局限和广泛期（美国退伍军人医院）分期前检查：完整病史，体检，病理切片会诊，胸部和腹部CT扫描，脑增强CT或MRI扫描，骨扫描，电解质，肝功能（蛋白含量和LDH）、肾功能。,局限期SCLC的治疗方法和疗效的改变,内容,SCLC诊疗之共识广泛期SCLC的治疗难治性或复发性SCLC的治疗局限期SCLC的治疗局限期SCLC的有关放疗问题为什么要参与何时参与放疗范围放疗时间、剂量、分割脑预防性照射（PCI),19项临床III期研究（共4054例，广泛期2284例）,平衡VP16应用的亚组分析（9项临床III期）,BJC200083(1)8-15,材料和方法：1980-1998年间发表的有关于SCLC一线化疗药物选择的前瞻性研究。（共36项）分四组：不含VP16的联合化疗，用与不用DDP1项不含DDP组中用与不用VP1617项用与不用VP16+DDP9项VP16+DDP与VP16比较9项结论：SCLC总生存疗效提高与应用VP16和或DDP有关。,LungCancer30(2000)2336,广泛期SCLC(171例前瞻性研究）,EP:DDP20mg/m2+Vp16100mg/m2(D1-4)EP+IFO：DDP20mg/m2+VP1675mg/m2+IFO1.2g/m2(D1-4)JCO1995132594-9,治疗副作用也显著增加.,JCO1999171092-9,结论：对于经诱导治疗后取得较好的即期疗效者加用加速超分割放疗较化疗维持能取得较好的生存疗效,取得完全或部分缓解的患者需要应用维持化疗?,Sculier报道：分析了13项已发表的前瞻性研究探讨了维持化疗的意义（观察指标为生存率）。1项：维持化疗有意义5项：部分亚群有意义1项：维持化疗反而降低患者生存率6项：两者间无差异性。LungCancer19(1998)141151,脑预防性放疗的Meta分析（NEJM1999341(7)476-84）包括了7项临床随机对照试验,987例，PCI使死亡率降低了16%，3年生存率由15%提高到21%该研究中广泛期患者仅占14%，对于广泛期患者取得CR是否需要进行PCI尚无足够的依据。倾向：广泛期SCLC取得CR者行PCI。,广泛期SCLC取得CR者，脑预防性照射？,广泛期SCLC治疗共识,1）广泛期SCLC应该接受以铂类为基础的化疗2）经化疗后转移灶和或原发灶取得CR者需要行胸部放疗。3）取得完全或部分缓解的患者无需应用维持化疗4）取得完全缓解的患者需要接受PCI5）对于某些转移部位通过化疗难以短时间内取得姑息疗效，如脑、骨、脊髓和胸膜等部位需要放疗。,复发或难治性SCLC的二线化疗,一线化疗有效率：局限期：CR45-75%12个月广泛期：CR20-30%4个月复发性SCLC：一线化疗完成后3个月后出现治疗失败。二线化疗可继用原一线化疗方案难治性SCLC:一线化疗应用后3个月内出现治疗失败。尚无标准二线化疗，可选择拓普替康，伊立替康、健择、紫杉醇类二线化疗有效率为24-29%JClinOncol1999;17:658，ClinCancerRes2003;9:14350,局限期SCLC（LSCLC)的治疗,局限期SCLC（LSCLC)治疗的共识,适合于多学科综合性治疗标准治疗模式：以铂类为基础的联合化疗+胸部放疗。脑预防性放疗（PCI)对于经化放疗综合性治疗取得完全缓解患者，强烈建议进行PCI。,手术在LSCLC治疗中的作用,1960年代前手术是LSCLC主要治疗手段1980年代后化放疗综合性治疗成为局限期SCLC治疗的最基本方法1990年代后？,美国荣军医院的资料：LSCLC手术T1N0，T1N1,T2N05年生存率60%,31%,28%所有病人均接受了化疗,对于淋巴结有转移LSCLC患者：诱导化疗（CAV)5个疗程+放疗病情无进展者随机,手术无手术,结果：两组间无显著性差异中位生存期15个月，2年生存率为20%Chest1994;106(suppl):320s-323s,LSCLC多学科综合性治疗的疗效（国内）,中国医科院肿瘤医院：1260例LSCLC综合性治疗的回顾性分析：结果：1）手术+放疗+化疗显著优于其他治疗组2）多因素分析也显示以上综合治疗组疗效显著优于其他组。,材料和方法：1984-1996年67例化疗后+手术与同期67例化疗+非手术治疗配对比较。,结果：,除N2期患者，各T和N期患者，手术提高了局限期SCLC的疗效,EuropeanJournalofCardio-thoracicSurgery26(2004)183188,手术在LSCLC治疗中的作用,手术应用：临床诊断为T1-2N0M0放化疗后肿瘤残留放化疗综合性治疗后胸腔内复发术后病理为T1-2N0：补充术后化疗4-6个疗程术后病理为N+：补充术后放疗+术后化疗（4-6个疗程）,LSCLC的化疗,化疗是LSCLC最基本的治疗一线化疗？化疗疗程数？,19项临床III期研究（共4054例，广泛期2284例）,平衡VP16应用的亚组分析（9项临床III期）,BJC200083(1)8-15,材料和方法：1980-1998年间发表的有关于SCLC一线化疗药物选择的前瞻性研究。（共36项）分四组：不含VP16的联合化疗，用与不用DDP1项不含DDP组中用与不用VP1617项用与不用VP16+DDP9项VP16+DDP与VP16比较9项结论：SCLC总生存疗效提高与应用VP16和或DDP有关。,LungCancer30(2000)2336,LSCLC治疗以EP为首选：,EP方案有效率为80%-100%完全缓解率为50%-70%VP16与DDP具有协同作用VP16+DDP与放疗副作用无叠加作用1）无粘膜毒性2）间质性肺炎发生率低3）血液毒性也仅为中度,LSCLC常用的化疗方案及推荐的剂量和疗程：,LungCancer(2004)43,223240,EP方案可以与CAE方案交替使用，但若与放疗联合应用时应避免应用含阿霉素的药物。VP16+Carboplatin常用于代替EP，但两者疗效是否存在差异尚无临床研究来说明。增加化疗药物剂量和强度的方法尚不能常规用于临床。,Sequencingandscheduleeffectsofcisplatinplusetoposideinsmall-celllungcancer:ResultsofaNorthCentralCancerTreatmentGrouprandomizedclinicaltrial,JClinOncol1994;12:70-6,253例患者可以被用于EP的应用次序对于疗效的影响。中位生存期2年生存率EP13个月25%PE20个月42%P值0.010.01,取得完全或部分缓解的患者需要应用维持化疗?,Sculier报道：分析了13项已发表的前瞻性研究探讨了维持化疗的意义（观察指标为生存率）。1项：维持化疗有意义5项：部分亚群有意义1项：维持化疗反而降低患者生存率6项：两者间无差异性。LungCancer19(1998)141151,LSCLC的化疗,化疗是LSCLC最基本的治疗一线化疗为EP化疗疗程数为4-6周期,内容,SCLC诊疗之共识广泛期SCLC的治疗难治性或复发性SCLC的治疗局限期SCLC的治疗LSCLC的有关放疗问题为什么要参与何时参与放疗范围放疗时间、剂量、分割脑预防性照射（PCI),放疗在LSCLC治疗中价值两个Meta-analysis分析：NEnglJMed19923271618-24JClinOncol199210890-95分析了13个随机研究2000余例病人资料应用放疗(4050Gy常规放疗)+化疗较单用化疗者局控率提高2530，生存率提高56，特别对年轻患者效果更明显。,Pignonet.al.NEJM327:1618-24,1992,放疗何时参与局限期SCLC化放综合治疗中？,放疗参与早晚对治疗可能存在的影响：早期参与：1）降低化疗和或放疗的细胞耐受性2）能杀灭化疗耐受细胞，降低远处转移3）降低肿瘤细胞加速再增殖晚期参与：1）能减少照射范围，降低治疗副反应2）使部分病人起初无法应用局部治疗者转变成可进行局部治疗3）能避免化疗程中出现肿瘤进展者行放疗,放疗何时参与局限期SCLC化放综合治疗中？,化疗何时参与局限期SCLC治疗临床III期研究,AMeta-AnalysisEvaluatingtheTimingofThoracicRadiationTherapyinCombinedModalityTherapyforLimited-StageSmallCellLungCancer,目的：对于局限期SCLC综合治疗，应用Meta方法分析放疗参与早晚对治疗疗效的影响定义：放疗参与时间早期-首程化疗后9周内；晚期-首程化疗后9周后1985年起，7项临床III期研究，1524例患者进入本研究。,JCO200422(23)4837-45,结果,结论1、早期应用放疗较晚期应用为好，尤其是对近期生存2、对超分割组或以铂类为基础化疗组的亚组分析：放疗早期参与对疗效提高更明显。,TheOncologist2004;9:665-672,初步结论：早期放疗和同步应用以EP方案为主的化疗将有助于提高局限期患者的生存疗效。,放疗布野,淋巴引流区域预防性放疗？化疗应用后是按照化疗前还是化疗后肿瘤体积来确定放疗范围？,传统的布野：原发病灶外2cm双侧肺门胸廓入口到隆突下的纵隔双锁骨上,野内复发,胸腔内复发,IJROBP200459943-51,放射野：（按化疗后）AP/PA：原发灶+同侧肺门+纵隔+双锁骨上斜野：若锁骨上无病灶不包括，余同。,RTOG加速超分割治疗SCLC临床研究Turrisi资料(NEngJM1999340265-71)放疗布野：CT上所显示的肿瘤病灶同侧肺门双侧上纵隔（胸廓入口到隆突下区）若对侧肺门，锁骨上淋巴结无转移不行预防性放疗,放疗布野：GTV：残存的肿瘤和累及的淋巴结（包括化疗前，后）。CTV1:GTV+同侧肺门+3,4,7站淋巴结（右侧肺）GTV+同侧肺门+3,4,5,6,7站淋巴结（左侧肺）CTV2:GTV+同侧肺门（CTV144Gy完成后）结果：11例患者出现复发1例出现在放射野外但在化疗前肿瘤范围内10例出现在70Gy高剂量的体积内而不在44Gy体积内IJROBP200459460-8,57例LSCLC治疗失败原因分析,注：远处转移占绝大多数区域性复发中70%发生在放射野内，30%在野外,本院资料：仅照射化疗后残留病灶和累及的淋巴结,结果：1）取得CR者：加上胸腔放疗显著降低肿瘤复发，但对生存无影响。2）PR或SD按照化疗前后的肿瘤体积设野生存率无区别。化疗前化疗后中位生存期51周46周P=0.76,局限期SCLC治疗中放疗方法改进：必要性1)常规放疗45-50Gy后仍有半数以上患者出现复发)疗程缩短的必要性)分割剂量需降低：肿瘤杀灭效应未降低可保护正常肺组织4）提高放疗物理总剂量目前认为：SCLC是加速超分割治疗的良好肿瘤模型,RTOG加速超分割治疗SCLC临床研究Turrisi资料(NEngJM1999340265-71)治疗方案：化疗:EP（Vp16120mg/m2D1-3,DDP60mg/m2D1)4周期胸部放疗：次日，1.5Gy/次，45Gy30次/3周1次/日，1.8Gy/次，45Gy/25次/5周放疗在第一周期化疗应用时同步应用脑预防性放疗（PCI):化放疗综合性治疗后取得CR者，予PCI，25Gy/10次,381例可评价疗效：,年生存率:加速组(196例)26%;常规组(185例)16%P=0.04,分段超分割治疗疗效报道（IJROBP200459943-51）,310例经诱导化疗后261例无进展被随机分为分段超分割（130例）和常规分割放疗组（131例）,结果：,IJROBP200459460-8,IJROBP200459460-8,放疗剂量和分割次数目前尚难确定：两个常用的综合治疗方法中放疗模式45Gy/30次，3周（1.5Gy/次，2次/天）70Gy/35次，5周,SCLC脑预防性照射问题1）脑转移亚临床灶存在可能性高：待确诊时，10-20%已存在脑转移2）局限性SCLC疗效提高长期生存后脑转移提高：50能获得CR，5年生存率为20左右，长期生存者50%出现脑转移。3）脑转移严重影响患者生存和生存质量出现脑转移既使采用治疗，中位生存期：1.5-4.5月脑转移常伴有严重症状而需要住院治疗。,本院57例局限期SCLC治疗失败的原因,注：远处转移占绝大多数（86%）远处转移中脑转移占70%脑转移中76%不伴有其它部位转移,主张应用PCI的理由：1)PCI能降低脑转移率2)PCI能提高生存率为1015，目前的临床III期研究的样本不足以发现如此大的差异。3)PCI后脑会有放射后期放射损伤，但可通过改变时间剂量分割来降低。反对应用PCI的理由：1)在大样本的尸检材料中：单纯脑部复发仅占3%。2)PCI有后期放射副作用。3)在目前能得到的临床III期研究中未见生存疗效提高。4)是否存在血脑屏障有争论。,Gregor314例LSCLC随机分为PCI和无PCI两组40%的PCI病人接受了30Gy/10次其余的从8Gy/次到36Gy/18次不等2年随访PCI组脑转移率29%，对照组52%(p=0.0002)36Gy/18次的病人脑转移率减少尤为明显对接受和未接受PCI的病人进行神经精神测试,未发现治疗引起的神经和精神损害EurJCancer1997;33:17528.,中枢神经系统影像学异常增多没有发现明显中枢神经系统功能异常AnnOncol200213:74854,法国两项同时进行的临床试验(PCI185和PCI88)505例SCLC化疗后肿瘤全消病人随机分组到PCI和无PCI(对照)PCI：24Gy/8次脑转移单一脑转移2年生存率PCI40%39%31%无PCI59%57%27%p0.001p0.0001p=0.01,Meta分析包括了7项临床随机对照试验,987例PCI使死亡率降低了16%3年生存率由15%提高到21%倾向1.不建议对所有LSCLC病人均作PCI2.化疗和放疗后达到肿瘤全消,建议作PCI放疗剂量为25Gy/10次,2周NEJM1999341(7)476-84,PCI的时间（回顾性分析）,Lee等：诱导化疗5-6个疗程行PCI的脑转移率显著高于诱导化疗2-3个疗程后。Suwinski等：若PCI开始在诱导化疗后60天以上进行在剂量效应曲线上阈值增加20GyLeeetal:IJROBP198713697-704Suwinsk